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58347-49-2 / 7-氯吡唑并[1,5-A]嘧啶的制备和应用

背景及概述[1]

7-氯吡唑并[1,5-A]嘧啶是一种有机中间体,可由1H-吡唑-5-胺为原料通过两步反应制备得到。

7-氯吡唑并[1,5-A]嘧啶的制备和应用

制备[1]

向乙酸乙酯(88g,1.0mol,1.0eq)和甲酸乙酯(74g,1.0mol,1.0eq)在甲苯(100mL) 中的混合物中加入乙醇钠(68g,1.0mol,1.0eq),并且将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物真空浓缩以除去溶剂。将得到的残余物悬浮在EtOH(100mL)中,然后向该混合物中分批加入1H-吡唑-5-胺(41.5g,0.5mol,0.5eq)。将得到的混合物在回流下搅拌5h,并且在真空中浓缩。将残余物悬浮在冰-水(200mL)中,并且用浓HCL中和以调节pH至1。通过过滤收集得到的固体,并且在真空中干燥,得到产物吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇(C-1)。

向在室温下吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇(C-1)(19.0g,14.1mmol,1.0eq)在磷酰氯 (100mL,1.06mol,76eq)中的溶液中滴加N,N-二甲基苯胺(7.0g,58.0mmol,4.1eq),并且将得到的混合物在回流下搅拌过夜。将该混合物冷却至室温,并且在真空中浓缩以除去磷酰氯。将残余物倾倒到冰水(200mL)中,用饱和的NaHCO3水溶液中和,以调节pH至8-9,同时保 持温度低于5℃。将该混合物在室温下搅拌30min,然后用乙酸乙酯(4×200mL)萃取。将合并 的有机层用盐水隙地,经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩,并通过在硅胶上的快速 柱色谱(1-3%的乙酸乙酯-石油醚)纯化,得到产物7-氯吡唑并[1,5-A]嘧啶(C-2)。

应用[2]

7-氯吡唑并[1,5-A]嘧啶可用于制备具有下述结构的HPK1抑制剂。

7-氯吡唑并[1,5-A]嘧啶的制备和应用

HPK1,又称MAP4K1,是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,作为MAP4K家族的成员之一。除此之外,其家族中还有5个成员,包括MAP3K2,MAP4K3,MAP4K4,MAP4K5,MAP4K6。HPK1可与许多接头蛋白结合,如SLP-76家族,CARD11,HIS,HIP-55,GRB2家族,LAT,CRK家族等相互作用,活化造血干细胞的JNK/SAPK信号途径,从而对TCR通路进行负向调节。MAP4K3又称为GLK激酶,其生物学作用与HPK1的生物学作用正好相反。GLK可以通过与下游接头蛋白结合,促进TCR通路的激活。因此我们需要筛选到对GLK具有选择性的HPK1的抑制剂。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201180064613.6 杂环化合物及其用途

[2] PCT Int. Appl., 2021050964, 18 Mar 2021