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58861-48-6/2-(4-氟苯基)噻吩的合成步骤

【背景及概述】[1][2][3]

2-(4-氟苯基)噻吩CAS号58861-48-6,化学式C10H7FS,分子量178.22600,密度1.201g/cm3,沸点252.316ºC at 760 mmHg,闪点106.397ºC ,折射率1.578。2-(4-氟苯基)噻吩是合成坎格列净的中间体,坎格列净(Canagliflozin,商品名Invokana)是首个获批的钠葡萄糖协同转运蛋 白2(SGLT2)抑制剂,于2013年3月获得美国FDA的批准用于2型糖尿病治疗。Canagliflozin是近年来临床效果最好的抗糖尿病新药之一。2-(4-氟苯基)噻吩是该化合物合成过程中的重要中间体。2-(4-氟苯基)噻吩是合成抗糖尿病药物Canagliflozin的重要中间体,所以需要对粗产品2-(4-氟苯基)噻吩进行纯化。该化合物物理性质特殊,常温下为白色固体,加热条件下为液体。因此,难以分离提纯。传统的柱层析分离方法,操作繁琐,耗时较长,且不利于工业化生产。目前,国内外关于合成该化合物的文献中仅提到利用柱层析分离该化合物,可是该方法操作繁琐,不易工业化生产。

【合成】[2][3]

方法1:一种2-(4-氟苯基)噻吩的合成方法,包括以下几个步骤:

1)4-氟苯乙酮在固体三光气和N,N-二甲基甲酰胺的作用下发生Vilsmeier- Haack反应,经过加水分层,碱化,抽滤,干燥得到3-氯-3-(4-氟苯基)丙烯醛;

进一步的,4-氟苯乙酮、固体三光气和N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为:1:0.4~ 1.0:1.2~3.0。进一步的,该反应体系中还包括5~15倍于4-氟苯乙酮质量的溶剂,其中溶剂:4- 氟苯乙酮质量=mL:g,所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1,2-二氯乙烷中任意一种。进一步的,反应所用Triphosgene/DMF试剂,还可以用POCl3/DMF,(COCl)2/DM,SOCl2/DMF等试剂代替进行Vilsmeier-Haack反应;进一步的,反应温度为0℃~25℃。

2)3-氯-3-(4-氟苯基)丙烯醛在碱的作用下和巯基乙酸乙酯发生关环反应,经加水,抽滤,得到5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯;进一步的,该反应中的巯基乙酸乙酯的酯基部分可被C1~C5的直链或者含支链的醇取代,巯基乙酸乙酯或者酯基部分被取代的巯基乙酸乙酯的摩尔用量为3-氯-3-(4-氟苯基)丙烯醛的1~1.5倍。进一步的,碱的摩尔用量为3-氯-3-(4-氟苯基)丙烯醛的1~3倍。碱可以是无机 碱,如碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、叔丁醇钠、叔丁醇 钾、叔戊醇钠、叔戊醇钾等;也可以是有机碱如三乙胺,吡啶等。进一步的,该反应体系还包括3~10倍于3-氯-3-(4-氟苯基)丙烯醛质量的溶剂, 其中溶剂:3-氯-3-(4-氟苯基)丙烯醛质量=mL:g,所述溶剂为NMP、DMF、DMAc、吡啶、乙腈、丙酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇和异丙醇中的任一种。进一步的,该反应的温度为30℃~80℃。

3)5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯在碱的作用下发生酯水解,经加水,酸化,抽 滤,干燥制得到5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸;进一步的,碱为1.0~2.0倍于5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯摩尔数的无机碱,可以为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中任意一种或几种。进一步的,步骤3)的反应体系中还包括3~10倍于5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯质量的溶剂,其中溶剂:5-(4-氟苯基)噻吩氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯质量=mL:g,所述的溶 剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、1,4-二氧六环中的任一种。

4)5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸在铜粉催化下,加热脱羧,经过滤,析晶,抽滤,重结晶制得2-(4-氟苯基)噻吩。进一步的,铜粉的用量为5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸质量的10%。进一步的,该反应所用溶剂包括二甲亚砜、环丁砜、喹啉等;其体积用量为底物质 量的2-10倍;进一步的,反应所用温度160℃-250℃。

方法2:一种合成2-(4-氟苯基)噻吩的方法,包括以下步骤:

1)4-氟苯硼酸的制备:将作为物料1的4-氟苯基溴化镁溶液和作为物料2的硼酸酯溶液分别预保温至反 应温度后按照4-氟苯基溴化镁和硼酸酯的摩尔比为1:1.0~1:2.5的方式进行混合,在-10 ℃~20℃的条件下进行反应,之后再进行淬灭和后处理得到4-氟苯硼酸;

2)2-(4-氟苯基)噻吩的制备:将4-氟苯硼酸和2-溴噻吩、Pd催化剂加入有机溶剂中溶解,得到物料3,其中:4-氟 苯硼酸在有机溶剂中的摩尔浓度为0.5mol/L~2mol/L,4-氟苯硼酸与2-溴噻吩的摩尔比为 1:1.0~1:1.5,4-氟苯硼酸与催化剂的摩尔比为1:0.005~1:0.1;将物料3和作为物料4的 无机碱水溶液分别进行预保温至反应温度后按照4-氟苯硼酸与碱的摩尔比为1:1.0~1: 3.0的方式进行混合,在50℃~80℃的条件下进行反应,然后进行后处理得到2-(4-氟苯基) 噻吩。合成路线如下:

2-(4-氟苯基)噻吩的合成步骤

【应用】[3]

2-(4-氟苯基)噻吩可作为中间体合成坎格列净,如以2-(4-氟苯基)噻吩为原料进行酰化、还原、烷基化反应制备坎格列净,反应方程式如下:

2-(4-氟苯基)噻吩的合成步骤

【主要参考资料】

[1] 孟艳秋;刘文虎;丁一;杨哲.一种2-(4-氟苯基)噻吩的分离提纯方法. CN201310592895.8,申请日2013-11-22

[2] 杨昆;安永生.一种合成2-(4-氟苯基)噻吩的方法. CN201610223793.2,申请日2016-04-11

[3] 李小亮;张必生;陈玲玲.一种2-(4-氟苯基)噻吩的合成方法. CN201511009947.X,申请日2015-12-29