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59-92-7 / 左旋多巴的认识

黑质纹状体神经末梢中DA(多巴胺)的合成和代谢

日常饮食中的酪氨酸(TYR)由限速酶--酪氨酸羟化酶(TH),转化为左旋多巴(L-DOPA),后者由多巴脱羧酶(DDC)转化为多巴胺(DA)。多巴胺储存在囊泡中,当释出到突触间隙,就可激活突触后膜的多巴胺受体(DARs)。释出后的多巴胺,可以由多巴胺转运体(DAT)运回突触前神经末梢,回收后的多巴胺一部分被线粒体B型单胺氧化酶(MAO-B)代谢为3,4-二羟基苯基乙酸(DOPAC);神经元外的多巴胺被儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)转化为3甲氧基酪氨(3-MT),最后转化为高香草酸(HVA),这一无活性的代谢产物主要由尿排出体外。

左旋多巴的认识

多巴胺不可穿过血脑屏障,而左旋多巴可以由中性氨基酸转运蛋白运输入脑,一旦进入神经元,L-DOPA就可以由芳香氨基酸脱羧酶快速转化为多巴胺,由于是给与左旋多巴,而非酪氨酸,所以绕过了酪氨酸羟化酶这一限速酶,可以快速补充黑质纹状体中耗尽了的多巴胺储备。

左旋多巴口服后,在近段小肠由芳香族氨基酸转运蛋白主动吸收入血流。吸收的速率和程度取决于胃排空、胃液pH值、左旋多巴与胃肠黏膜上的降解酶接触时间的长短。当没有外周脱羧酶抑制剂时,左旋多巴会被外周脱羧酶大量代谢,只有不到1%进入到中枢神经系统。左旋多巴的血浆半衰期为1-3小时。

左旋多巴的副作用:

左旋多巴的认识

左旋多巴的副作用,主要是恶心呕吐,是由于外周脱羧酶把左旋多巴转化为多巴胺,后者刺激脑干极后区的化学感受器所致。血浆中的多巴胺不能穿过血脑屏障,但极后区没有血脑屏障。外周脱羧酶抑制剂卡比多巴和苄丝肼,它们不能穿过血脑屏障,因此可以选择性地抑制左旋多巴在外周转化为多巴胺,而不抑制脑内的脱羧酶。

饮食中的蛋白质,会消化出大量的中性氨基酸,可以和要通过血脑屏障的左旋多巴形成竞争,所以尽量空腹服用。

左旋多巴治疗PD,在疾病早期,疗效持续时间较长,一旦达到稳定的疗效,如果停止服药,药效也会持续约2周,称作“长期效果”。是由于囊泡储存了大量新合成的多巴胺。

但随着病情发展,作用时间缩短(1-6小时),出现症状波动,这些患者的疗效反映在每次的左旋多巴的浓度的涨落上。4-6年的左旋多巴治疗后,大约40%的患者会出现症状波动。部分病人服药后疗效甚微,称为“单剂失效”,大多由于饮食蛋白干扰、胃肠排空延迟、剂量不足。