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60159-37-7/1-(4-氯吡啶)-2-乙酮的制备和用途

简介

1-(4-氯吡啶)-2-乙酮作为芳香类杂环化合物,由于其官能团含有卤素和羰基,可以很好的与其他化合物发生化学反应,例如取代反应、亲和加成反应等,具备较好的化学活性,故1-(4-氯吡啶)-2-乙酮是非常重要的医药中间体。

制备【1】

1-(4-氯吡啶)-2-乙酮的制备和用途

氮气保护下,将4-氯-2-氰基吡啶(60g,0.42mol)和四氢呋喃(1000ml)加入2L三口瓶中搅拌溶解,冷却至0℃,在约45分钟的时间内缓慢滴加甲基碘化镁格氏试剂(200ml 3M的四氢呋喃溶液,0.6mmol)。滴加初期体系呈透明、深色的溶液,后期调整滴加速度,使反应液的温度在0-10℃之间。当格氏试剂全部加入后,得到绿色悬浮液,在0℃下搅拌反应2小时。然后将反应混合物加入冰水(1500ml)中。加入2mol/L的盐酸调节pH值为2,将混合物再搅拌15分钟静置分液,水相用乙酸乙酯萃取至TLC检测无产物。合并有机相,用饱和氯化钠水溶液洗涤一次,并用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液在旋转蒸发器中通过减压蒸馏除去所有溶剂,得到66g黄棕色油粗产物。粗产物通过柱色谱法纯化,合并合适的级分(通过TLC分析表征)。除去溶剂得到产物1-(4-氯吡啶)-2-乙酮(51g,0.32mol,76%产率),为透明的深色油状物。LC-MS:tR=1.829min(UV=220nm),tR=1.842min。(TIC,[M+H]+=156);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, 1H), 8.03 (dd, J=2.1, 0.4, 1H), 7.47 (dd, J=5.2,2.1,1H), 2.71(d,J=3.2,3H)。

应用【2-3】

制备4-[1-(4-氯吡啶-2)-乙氨基]-丁-1-醇

室温下向反应器中依次加入4-氨基-1-丁醇(0.13ml,0.0014mol)、1-(4-氯-2-吡啶基)-乙酮(200mg,0.0013 mol)、对甲苯磺酸(123mg,0.00065mol)、3A分子筛和甲醇(4ml),室温下搅拌反应6小时,冷却至0℃,缓慢加入硼氢化钠(98mg,0.0026mol)。将混合物在室温搅拌反应18小时。过滤除去分子筛,将混合物倒入水中并蒸馏除去有机溶剂,剩余物用饱和碳酸氢钠溶液碱化,二氯甲烷萃取至TLC确认水层中无产物。合并有机层,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液蒸干。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液:二氯甲烷/甲醇=95/5)。得到269mg黄色油状物产品(收率91%)。

制备2-溴-1-(4-氯-吡啶-2-基)-乙酮

将1-(4-氯-2-吡啶基)乙酮(24.4克,156.83毫摩尔)在搅拌下溶解在冰醋酸(224毫升)中,加入溴化氢溶液(32%的乙酸溶液,34mL),然后缓慢滴加溴(8.2mL,159.97mmol)。将所得溶液在75℃加热3.5小时,然后立即在冰浴中冷却。在搅拌下将饱和碳酸氢钠水溶液(1L)缓慢加入冷却的反应混合物中,然后加入固体碳酸氢钠以将溶液的pH调节至7。然后加入乙酸乙酯(400mL)并静置分液,水层用乙酸乙酯(3x400mL)再萃取。合并有机萃取物,用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到棕色结晶固体。分离的固体用异己烷打浆后过滤,真空干燥,得到目标化合物(21g)。残留在异己烷中的产物通过硅胶柱色谱法回收,使用0-40%二氯甲烷/异己烷梯度,得到另外5.5g目标产物,合并产率(26.5g,72%)。ES/MS (m/e)234/236/238(M+l)。

制备其他的精细化学品和医药中间体

参考文献

【1】US2012/220587,2012,A1

【2】WO2006/32631,2006,A1

【3】WO2015/138208,2015,A1