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6055-19-2 / 环磷酰胺的结晶方法和合成方法

背景及概述[1]

环磷酰胺,分子式为C7H17Cl2N2O3P,其为白色结晶或结晶性粉末,在室温中稳定;溶于水,但溶解度不大,水溶液不稳定。环磷酰胺在体外无抗 肿瘤活性,进入体内后先在肝脏中经微粒体功能氧化酶转化成醛磷酰胺。而醛酰胺不稳定,在肿瘤细胞内分解成酰胺氮芥及丙烯醛,酰胺氮芥对肿瘤细胞有细胞毒作用。

环磷酰胺的结晶方法和合成方法

结晶方法[1-2]

报道一、

一种环磷酰胺的结晶方法,其包括:

a.将环磷酰胺与水按照质量比1:10混合,并于40℃下溶解后得到环磷酰胺水溶 液;

b.将所述环磷酰胺水溶液降温至0℃下,以60转/分的转速进行搅拌析晶1.5h。

报道二、

100g粗品35~40℃的条件下溶于400ml 1-甲基-3-N-丁基咪唑三氟甲磺酰胺盐,溶解时间约需20分钟;加入水(20.7g,3当量),冷却至23~25℃,体系开始浑浊,加入1g环磷酰胺—水物晶种;冷却至13~15℃,冷却所需时间2h;冷却至5~10℃,冷却所需时间2h;5~10℃搅拌0.5h;抽滤,滤饼用冰水(50ml, 0~5℃)洗涤两次,20~25℃水泵真空干燥,得环磷酰胺—水物79g,收率79%,有关物质含量满足USP标准。

合成方法[3]

一种环磷酰胺的合成方法,所述方法包括如下步骤:

(1)质量比为2∶2∶1的二氯乙烷,多聚磷酸,醋酐混合溶液100g中缓慢加入20g三氯氧磷,滴加10g的3-氨基丙醇,20℃反应0.5小时,倒入水中分出有机相,饱和碳酸钠水溶液洗涤2次后,浓缩制得2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷;

(2)取10g的2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷转入压力反应瓶中,加入50g的二氯乙烷和10g的5a分子筛(300℃活化处理后使用),通入氨气,保持4个大气压下,加热至120℃,反应2小时,反应完毕;

(3)反应液过滤后,加入冰水混合物,搅拌30分钟后,分出有机相,加入10%的盐酸溶液洗涤,分出有机相,控制水浴温度为50℃减压浓缩有机相至干,加入丙酮,升温至40℃溶解,然后降温至5℃以下,析晶5小时,抽滤得白色结晶性固体,烘干得环磷酰胺析晶得到环磷酰胺。

参考文献

[1] [中国发明] CN201710882263.3 一种环磷酰胺的结晶方法

[2] CN201710593620.4环磷酰胺—水物的结晶方法

[3] [中国发明,中国发明授权] CN201910070427.1 一种环磷酰胺的合成方法