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62150-45-2 / 4-溴吡啶-2-甲腈的制备和应用

背景及概述[1-2]

4-溴吡啶-2-甲腈又叫4-溴氰基吡啶,4-溴-2-氰基吡啶。4-溴吡啶-2-甲腈可由4-溴吡啶盐酸盐先氧化制备4-溴吡啶1-氧化物,然后氰基取代得到4-溴吡啶-2-甲腈。4-溴吡啶-2-甲腈可作为起始物料用于合成抗肿瘤药物索拉菲尼。

4-溴吡啶-2-甲腈的制备和应用

制备[1]

A.4-溴吡啶1-氧化物在室温下。向4-溴吡啶盐酸盐(5.0g,25.9mmol)在二氯甲烷(50mL)中的悬浮液中加入三乙胺(2.62g,25.9mmol)。搅拌0.5h后,分批加入3-氯过氧化苯甲酸(4.46g,25.9mmol),反应混合物在室温下搅拌5h。溶液用饱和硫代硫酸钠水溶液(30mL)、饱和碳酸钠水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤,用硫酸钠干燥。减压除去溶剂,得到粗产物,在硅胶色谱上纯化(用甲醇中的50-100%乙酸乙酯洗脱),得到4-溴吡啶1-氧化物,固体(2.1g,44.8%收率)。

B.4-溴吡啶-2-甲腈。将4-溴吡啶1-氧化物(2.0g,11.56mmol)、三甲基甲硅烷基氰化物(3.43g,34.68mmol)和三乙胺(2.34g,23.12mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在氮气中在110℃下搅拌3h。减压浓缩反应混合物,残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的20%乙酸乙酯洗脱),得到4-溴吡啶-2-甲腈(1.52g,72.4%收率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ(ppm)8.56(d,J=4.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.73(d,J=4.2Hz,1H)。

应用[2]

4-溴吡啶-2-甲腈可用于制备索拉菲尼,方法如下:

(1)将183g(1mol)4-溴-2-氰基吡啶溶于1L四氢呋喃中,加入118g(1.08mol)对氨基苯酚和50%的氢氧化钠溶液(70g氢氧化钠+70ml水);加热回流反应5.5h;加热蒸除四氢呋喃;浓缩液加入水1L,再加入浓盐酸调节pH5.5,棕色固体逐渐析出,抽滤,滤饼经鼓风干燥后,得到204.2g棕色固体,即为中间体1(按纯度100%进行下步反应)。质谱ESI-MS给出中间体1的分子离子峰为231[M+H]+。

(2)将204.2g中间体1加入500ml三氯甲烷中,然后加入二氯亚砜260g(2.18mol),加热回流反应1.5小时,然后直接蒸干(60℃下减压蒸馏,必要时升高温度继续加热,至检测二氯亚砜无残留),得到220.2g中间体2;

(3)然后将220.2g中间体2直接溶于650ml的DMF中,然后加入175g碳酸钾,再滴加30%的甲胺溶液(63g甲胺+147ml水,预先冷至-5~5℃),滴加过程中控制反应液温度为5~10℃;滴加完成后继续在5~10℃下反应1.5小时,然后滴加水,逐渐析出固体物质,待固体物质析出完毕后停止滴加;然后抽滤,滤饼再加入异丙醇重结晶,最后经抽滤、干燥后得到207.5g浅棕色固体物质化合物7,HPLC为99.93%,总收率85.4%(以4-溴-2-氰基吡啶计)。经薄层层析与4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶的标准物质条带一致。质谱ESI-MS给出中间体1的分子离子峰为244[M+H]+。

(4)将1600g化合物7溶于6400mL乙酸乙酯中,室温搅拌均匀,得到悬浊液。将1604.8g化合物9(4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯)溶于1600mL乙酸乙酯中(吸热);待稳定后,滴加到向上述化合物7的乙酸乙酯溶液中,控温温度20~30℃,30min-60min滴毕。滴加过程中,悬浊液渐渐澄明,然后析出大量沉淀。滴毕后室温搅拌4小时。然后经抽滤,乙酸乙酯冲洗滤饼后,得浅棕色粉末。将浅棕色粉末加入21L无水乙醇重结晶,加热回流溶解后,然后降至室温搅拌1-2小时析晶。抽滤,无水乙醇冲洗,晾干,得浅红棕色粉末索拉菲尼2883g。收率94.2%,HPLC:99.86%。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN200980144169.1氨基三唑并吡啶和其作为激酶抑制剂的用途

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201610259723.2 一种甲苯磺酸索拉非尼的制备方法