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63131-29-3 / 4-氟苯甲酰乙酸甲酯的制备和应用

背景及概述[1]

4-氟苯甲酰乙酸甲酯又叫3-(4-氟苯基)-3-氧丙酸甲酯,是一种医药中间体,可由碳酸二甲酯和对氟苯乙酮一步反应得到。4-氟苯甲酰乙酸甲酯可用于制备顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物,如(顺式)-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-3-氨基吡咯烷盐酸盐。顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物是一种用途很广的药物中间体,含有这类核心结构的化合物具神经激肽受体(NK-1)拮抗剂活性。

4-氟苯甲酰乙酸甲酯的制备和应用

制备[1]

在干燥的反应瓶中加入无水四氢呋喃(540毫升)、碳酸二甲酯(235.2克,2.61摩尔)和钠氢(130.5克,3.263摩尔,60%)然后混合液加热至回流状态,缓慢滴加对氟苯乙酮(180.3克,1.305摩尔)的无水四氢呋喃(180毫升)的溶液,滴加过程在4小时内滴加完毕。反应液再继续回流0.5小时。TLC(乙酸乙酯:石油醚体积比=1:6,Rf=0.3)监控反应毕,反应液冷却到0℃,滴加90毫升的甲醇和270毫升的四氢呋喃混合溶液淬灭过量的钠氢。将反应液倒入饱和的氯化铵和冰的混合液中,盐酸调节pH=3,乙酸乙酯,分别用水、食盐水洗涤,干燥,减压浓缩的得粗品(292.9g.100%)油状物。

应用[1]

4-氟苯甲酰乙酸甲酯用于制备(顺式)-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-3-氨基吡咯烷盐酸盐的方法如下:

步骤一、2-(氰甲基)-3-(4-氟苯基)-3-氧丙酸甲酯的合成

在干燥的反应瓶中加入无水四氢呋喃(2000毫升)、4-氟苯甲酰乙酸甲酯(315克,1.605摩尔),在0℃下小心加入钠氢(96.33克,2.41摩尔,60%)继续搅拌0.5小时。然后缓慢滴加溴乙腈(211.9克,1.77摩尔)和四氢呋喃(630毫升),滴加完毕,反应液在室温下搅拌过夜。TLC(乙酸乙酯:石油醚体积比=1:6,Rf=0.2)监控反应毕。将反应液倒入冰水中,盐酸调节pH=3,乙酸乙酯萃取,分别用水、食盐水洗涤,干燥,减压浓缩的得粗品,柱层析得2-(氰甲基)-3-(4-氟苯基)-3-氧丙酸甲酯纯品(258g.68.4%)白色固体。

步骤二、(顺式)-5-(4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-4-羰酸甲酯的合成

在氢化瓶中加入雷尼镍(220克)、乙醇(3000毫升)和2-(氰甲基)-3-(4-氟苯基)-3-氧丙酸甲酯(220克,0.935摩尔)加氢到50psi室温反应3小时。TLC监控反应原料消失,过滤,滤液减压浓缩得到(顺式)-5-(4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-4-羰酸甲酯(205克,99%)棕色油。

步骤三、(顺式)-2-(4-氟苯基)-吡咯烷-3-羰酸甲酯的合成

在氢化瓶中加入钯炭(41克,20%)、乙醇(3000毫升)和(顺式)-5-(4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-4-羰酸甲酯(205克,0.928摩尔)加氢到50psi室温反应3小时。TLC监控反应原料消失,过滤,滤液减压浓缩得到(顺式)-2-(4-氟苯基)-吡咯烷-3-羰酸甲酯(202克,97.7%)棕色油。

步骤四、(顺式)-N-乙酰基-2-(4-氟苯基)-吡咯烷-3-羰酸甲酯的合成

(顺式)-2-(4-氟苯基)-吡咯烷-3-羰酸甲酯(210克,0.94摩尔)和三乙胺(220.5毫升,1.854摩尔)溶解于2400毫升的二氯甲烷中,0℃下滴加乙酰氯(68毫升,0.951摩尔),搅拌过夜。TLC(二氯甲烷/甲醇体积比=20:1)显示原料消失,反应完成。加入冰水,二氯甲烷萃取,分别用水、食盐水洗涤,干燥,减压浓缩的得粗品,柱层析得(顺式)-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-吡咯烷-3-羰酸甲酯纯品(151g.60.72%)淡黄色固体。

步骤五、(顺式)-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-吡咯烷-3-羰酸的合成

将(顺式)-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-吡咯烷-3-羰酸甲酯(120克,2.72摩尔)溶解于600毫升的二氧六环中,搅拌下加入6N盐酸溶液(594毫升,21.45摩尔)混合液在70℃反应4小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=1:1)显示原料消失,反应完成,将反应液减压浓缩,乙酸乙酯萃取,分别用水、食盐水洗涤,干燥,减压浓缩得(顺式)-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-吡咯烷-3-羰酸(50.12g.44.1%)。

步骤六、(顺式)-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷的合成

将(顺式)-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-吡咯烷-3-羰酸(50克,0.199摩尔)和叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)(50克,0.199摩尔)及三乙胺(69.2毫升,0.498摩尔)溶解于1300毫升的叔丁醇中,反应混合液加热回流反应8小时。TLC(二氯甲烷/甲醇体积比=20:1)显示原料消失,反应完成。减压浓缩,残余物溶解于二氯甲烷,分别用水、食盐水洗涤,干燥,减压浓缩得粗品,粗品经硅胶柱纯化(顺式)-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷(42克.65.5%)。

步骤七、(顺式)-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成

将(顺式)-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷(5克,15.51毫摩尔)加入到150毫升的4M的氯化氢甲醇溶液溶中,在25oC搅拌过夜。TLC二氯甲烷/甲醇体积比=20:1)显示原料消失,反应结束。反应液减压浓缩得到(顺式)-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-3-氨基吡咯烷盐酸盐(3.76克,94%)白色固体。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201210481200.4一种顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的合成方法