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63503-60-6/3-氯苯硼酸的制备和应用

背景及概述[1]

3-氯苯硼酸是合成脯氨酰羟化酶抑制剂的重要中间体。脯氨酰羟化酶抑制剂是防治特别是周围血管疾病(PVD)、冠状动脉疾病(CAD)、心力衰竭、缺血及贫血的方法。

3-氯苯硼酸的制备和应用

制备[1]

以间二氯苯为起始原料,碘粒、1,2-二溴乙烷为引发剂,在有机溶剂中与镁反应制备3-氯苯基氯化镁;然后在有机溶剂中与硼酸三甲酯反应制备3-氯苯硼酸二甲酯;再经水解、萃取、结晶得到3-氯苯硼酸,具体步骤如下:

(1)3-氯苯基氯化镁反应液的制备:

原料选择(具体原料选择和用量,可根据权利要求范围任意选择,不影响本发明的实施,下同):间二氯苯44.1g,镁屑10.94g,碘粒0.3g,1,2-二溴乙烷1.95g,四氢呋喃90mL,甲苯90mL;

反应步骤:以500mL四口瓶为反应容器,将反应容器氮气置换,在氮气保护下投入10.94g镁屑和有机溶剂90mL四氢呋喃、90mL甲苯,加入0.3g碘粒和1.95g 1,2-二溴乙烷,升温引发反应;在62~74℃下滴加间二氯苯44.1g,约3~4h加滴加完成,滴加结束后保温搅拌3~4h,制得3-氯苯基氯化镁反应液,备用。

(2)3-氯苯硼酸二甲酯的制备:

原料选择:硼酸三甲酯46.76g,甲苯180mL;

反应步骤:以1L四口瓶为反应容器,将反应容器氮气置换,在氮气保护下投入46.76g硼酸三甲酯、180mL甲苯,降温至-90~-50℃,滴加3-氯苯基氯化镁反应液,控制滴加时间约2~3h加完,滴加结束后再保温搅拌2.5h,制得3-氯苯基硼酸二甲酯反应液。

(3)3-氯苯硼酸的制备:

原料选择:10%的盐酸水溶液300mL,萃取有机溶剂甲苯(常规用量,下同);结晶有机溶剂甲醇30mL,水150mL;

反应步骤:在上述步骤(2)制得3-氯苯基硼酸二甲酯反应液的1L四口瓶中,滴加300mL10%的盐酸水溶液,控制内温0~10℃,控制滴加时间约1~2h加完,滴加结束后再保温3h;然后升温至30~40℃,分液;分别用100mL甲苯(常规用量,下同)反萃水相两次,合并有机相,100mL水(常规用量,下同)洗有机相两次,将有机相减压蒸馏除去甲苯,有机相浓缩至恒重后;加入30mL甲醇、150mL水,升温至70~80℃,物料溶清,保温搅拌0.5h,降温至-5~5℃,再保温搅拌2h,抽滤,滤饼用50mL水洗(常规量,不在上述表述的原料量中,下同),70℃鼓风烘干,即得3-氯苯硼酸24.9g,收率53.1%,HPLC纯度98.8%。

应用[2-3]

应用一、

CN201610206230.2公开了一种Vadadustat的合成方法。该方法3,5-二氯-2-吡啶甲酸与甘氨酸甲酯盐酸盐进行缩合反应;将得到的N-(3,5-二氯吡啶-2-羰基)甘氨酸甲酯与3-氯苯硼酸进行催化偶联反应;将得到的N-[5-(3-氯苯基)-3-氯吡啶-2-羰基]甘氨酸甲酯与甲醇钠进行甲氧基取代反应;将得到的N-[5-(3-氯苯基)-3-甲氧基吡啶-2-羰基]甘氨酸进行水解反应,得到成品Vadadustat。该合成方法路线步骤较短,操作简化,成本较低,是一种绿色环保方法,适用于工业化生产。

应用二、

CN201811249120.X公开了一种阻燃涂料及其制备方法,涉及涂料技术领域,该阻燃涂料包括以下重量份的原料:含磷苯丙乳液50-60份、丙烯酸丁酯12-18份、阻燃剂8-12份、辅助成膜助剂5-8份、碳酸钙晶须12-16份、云母粉15-20份、改性纳米化植物纤维22-30份、3-氯苯硼酸6-12份、季戊四醇12-18份、碳酸二甲酯8-14份;该阻燃涂料具有非常好的防火阻燃性能,而且还能抑制燃烧过程中烟气形成。

参考文献

[1] [中国发明] CN201810933448.7 3-氯苯硼酸的合成方法

[2] CN201610206230.2一种Vadadustat的合成方法

[3] CN201811249120.X一种阻燃涂料及其制备方法