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635728-49-3 / 达芦那韦乙醇合物的制备

背景及概述[1]

达芦那韦(Darunavir),商品名为Prezista,是由强生公司属下的Tibotec公司研发的一种第一代非肽类HIV蛋白酶抑制剂,达芦那韦可选择性地抑制被感染细胞中的HIV编码Gag-Pol多聚蛋白,阻止成熟病毒粒子的形成。体内和体外实验均已证明:达芦那韦对已产生耐药性的HIV病毒仍具有很强的抗病毒活性,且病毒对达芦那韦产生耐药性的倾向较低,达芦那韦乙醇合物为达芦那韦A型晶型。

达芦那韦乙醇合物的制备

制备[1]

达芦那韦乙醇合物(1∶1)按如下步骤进行。首先,将异丙醇和(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯配制成溶液。在70℃、200-500mbar压力下用真空蒸馏法将该溶液浓缩,并将其经约10小时从温度>35℃冷却至15-20℃。形成的晶体用13升异丙醇再次洗涤,过滤。接着在乙醇/水(90升/90升)中进行重结晶。

然后进行一次新的分散过程,但代之的溶剂是60升乙醇。在反应混合物从乙醇中的重结晶发生后,经10小时从回流温度冷却至-15℃。将形成的乙醇溶剂合物过滤并使其在约50℃和约7mbar的条件下干燥。本工艺的达芦那韦乙醇合物得率至少为75%。达芦那韦乙醇合物在25-138℃温度范围观测到的重量损失为4.2%(乙醇+少量水分),在25-200℃温度范围为6.9%(乙醇+CO2)。乙醇损失率在120℃时达到最大值。CO2损失是由于化学降解并在约190℃存在。

主要参考资料

[1] CN03816459.0一种拟多晶型HIV蛋白酶抑制剂