649735-63-7 / 1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-5-甲基吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-6-基]氧基]-2-丙醇 L-丙氨酸酯的临床结果和研发里程碑

背景及概述^[1]

1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-5-甲基吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-6-基]氧基]-2-丙醇 L-丙氨酸酯即丙氨酸布立尼布。丙氨酸布立尼布是血管生成抑制剂，抑制VEGFR2、FGFR1，拟用于多种癌症的治疗，包括肝细胞癌（HCC）、转移性结直肠癌(mCRC)、非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌等的治疗。丙氨酸布立尼布治疗HCC的研究现在中国处于临床III期阶段，治疗mCRC曾处于临床III研究，后未见更多进展。丙氨酸布立尼布最初由百时美施贵宝研发（BMS-582664），2015年在中国、香港和澳门的研发和市场化的权利被授权给再鼎医药（ZL-2301）。

临床结果^[1]

在一项丙氨酸布立尼布作为二线药物治疗肝细胞癌的全球三期临床试验（NCT00825955，BRISK-PS）中共有395名患者进行试验研究，结果显示布立尼布组与安慰剂组，OS分别为9.4个月与8.2个月，中位进展时间分别为4.2个月与2.7个月，ORR分别为10%与2%。研究因为TRAEs终止，布立尼布与安慰剂组分别为17%与7%。研究显示布立尼布组对患者OS无明显改善，布立尼布在次级终点的TTP、ORR结果中观察到益处，显示值得对其进行一步研究。

丙氨酸布立尼布一项全球III期临床研究TACE后辅助治疗的（NCT00908752、BRISK-TA、CTR20131510）研究中，计划共招募870例患者。2012年8月28日，试验终止（所有已入组患者都终止继续进行试验），然后揭盲，共有249名患者接受丙氨酸布立尼布治疗，而253名患者接受安慰剂对照，结果显示布立尼布组与对照组中位随访时间分别为16.6个月与15.6个月，患者死亡率为32%与34%，两组间OS无显著差异，但与安慰剂对比，布立尼布组TTP更长、TACE率较低。亚组分析中，中国患者的中位治疗时间为8.3个月。

研发里程碑^[1]

2020年2月，获得临床试验默示许可，丙氨酸布立尼布片联合MGD013注射液拟用于肝细胞癌的治疗。

2018年6月，一项随机、双盲、平行对照在既往经过治疗晚期肝细胞癌患者（n=384）中评价丙氨酸布立尼布有效性安全性III期临床研究（CTR20180831）信息公开。

2017年5月，由再鼎医药在国启动对原发性肝细胞癌患者的临床II期研究（CTR20170216）。

2016年7月15日，丙氨酸布立尼布由再鼎医药在中国提交的临床申请获CDE承办（1类新药），且于2017年3月7日获得临床试验批件。

2011年，从FDA与EMA获得治疗肝细胞癌的孤儿药资格。

2010年5月11日，手术无法切除的肝癌患者中比较Brivanib与安慰剂作为肝动脉化疗栓塞辅助治疗的随机双盲 III 期研究（CTR20131510, CA182-037, BRISK-TA、NCT00908752）在中国完成首例受试者入组（中国以外2009年8月完成首例受试者入组），但此试验因未满足主要疗效终点于2012年8月28日终止（主动叫停）。

2010年5月19日，在无效或不耐受的晚期HCC的亚洲受试者中比较Brivanib和安慰剂的，随机双盲III 期研究（CTR20131509、CA182-047 、BRISK-PS、NCT01108705），在中国完成首例受试者入组。此试验于2014年12月9日终止（主动叫停，虽然有观察到10%的应答率，但在主要终点OS上，试验组与对照组无显著差异）。

2009年及2011年，由百时美施贵宝在中国提交的临床申请（进口）获CDE承办，且后相继获批在中国开展临床研究。

2008年5月，在加拿大开始一项对直肠癌的随机临床III研究（NCT00640471），以评估与Cetuximab联合治疗接受过化疗的K-RAS野生型肿瘤患者的有效性等。该研究于2013年1月结束，但在2012年1月公布的数据显示结果并不积极，后无更多进展报道。

参考文献

[1] 盘点2020年2月中国1类新药临床动态