65156-94-7 / 5-氯-1H-吡咯并[3,2-B]吡啶的制备方法

背景及概述^[1]

5-氯-1H-吡咯并[3,2-B]吡啶是一种氮杂吲哚类化合物。氮杂吲哚类化合物具有广泛的生物活性，比如具备过氧化物酶体增殖物激活受体拮抗剂的作用，其中的5-氯-4-氮杂吲哚是合成此类化合物的一种重要中间体。

制备^[1-2]

报道一、

（1）将300g 2-氨基-6-甲基吡啶分批加入1.5L浓硫酸中，加入过程维持溶液温度低于20℃，加完后，搅拌半小时，滴加混合酸（由150ml浓硫酸和150ml浓硝酸混合），滴加时保持温度在0℃，滴完后，温度升到20℃搅拌13小时，然后将反应液倒入冰水中，调pH至中性，过滤，滤饼用乙酸乙酯溶解，活性炭脱色，硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除乙酸乙酯，此时得到产物2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶和副产物2-氨基-3-硝基-6-甲基吡啶的混合物。将上述混合物分散到1.5L甲苯中，加热至沸回流3小时，趁热过滤，滤饼常压烘干得196g 2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶产物，收率46%。

（2）取步骤（1）所得产物2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶（196g），加400mL水，冰浴下滴加800mL浓硫酸，控制温度低于20℃，加毕，降温至0℃，滴加亚硝酸钠水溶液（将93g亚硝酸钠溶解在300mL水中），滴完后，溶液温度升到20℃搅拌2小时，过滤，常压烘干得170g产物2-羟基-5-硝基-6-甲基吡啶，收率86%。

（3）取步骤（2）所得产物2-羟基-5-硝基-6-甲基吡啶（170g）和230g五氯化磷加入到169g三氯氧磷，加热到110℃，搅拌3小时，冷却后加入冰水，过滤烘干得175g产物2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶，收率92%。

（4）取步骤（3）所得产物2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶（175g），溶解在2L二甲基甲酰胺中，加入242gN,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，升温到90℃搅拌12个小时，反应液浓缩，得到烯胺中间体的粗产物200g。

（5）取步骤（4）所得烯胺中间体的粗产物200g，溶解在2.5L乙醇中，加入30g雷尼镍，通入氢气，常温常压反应16小时，过滤除去雷尼镍，反应液浓缩除乙醇得粗产品150g，粗产品在甲苯/乙酸乙酯（体积比5：1）中重结晶，得到105g最终产物5-氯-4-氮杂吲哚，（4）（5）两步的总收率68%。

步骤（1）、（2）中所用的浓硫酸质量浓度为98%，浓硝酸质量浓度为65%。

报道二、

步骤1：6-氯-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-胺

将2-溴-6-氯吡啶-3-胺(10g，48.2mmol，Combi Blocks)、碘化亚铜(I)(0.367g，1.928mmol，Loba Chem)和三乙胺(55.8mL，400mmol，RCP)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(100mL)中的溶液在氮气下在20℃搅拌，用氩气脱气30mins，然后添加二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.677g，0.964mmol，Alfa)和乙炔基三甲基甲硅烷(14.20g，145mmol，Avra)。将反应混合物在80℃搅拌1小时。将混合物用水稀释且用EtOAc(2x 300mL)萃取。合并的有机层用盐水(500mL)洗涤且用无水硫酸钠干燥。将有机相过滤且真空浓缩以得到粗产物。

粗产物预吸收至硅胶，且通过正相柱色谱法通过硅胶纯化。产物用石油醚中的20％乙酸乙酯洗脱，将相应的纯的级分真空浓缩以得到6-氯-2((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-胺(5g，20.93mmol，43.4％产率)，其为黄色固体。

步骤2：5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

在室温向叔丁醇钾(4.47g，39.8mmol，Avra)在N-甲基吗啉(25mL，Aldrich)H)中的搅拌溶液中添加6-氯-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-胺(中间体4的化合物，7g，31.1mmol)在N-甲基吗啉(25mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3hr。

反应混合物用水(200mL)稀释且用EtOAc(2x 300mL)萃取。合并的有机层用盐水(500mL)洗涤且用无水硫酸钠干燥。将反应混合物过滤且真空浓缩得到粗产物。

粗产物预吸收至硅胶，且通过正相柱色谱法通过硅胶纯化。所需产物用石油醚中的20％乙酸乙酯洗脱，且相应的纯的级分真空浓缩以得到5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(3.5g，17.94mmol，57.6％产率)，其为棕色固体。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201210217944.5 一种5-氯-4-氮杂吲哚的合成方法

[2] [中国发明] CN201880081030.6 作为M-TOR抑制剂的6-(吗啉-4-基)-吡啶-2-基-1H-吡咯并[3,2-B]吡啶衍生物