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665-66-7 / 盐酸金刚烷胺的药理作用

背景及概述[1][2]

盐酸金刚烷胺为一种对称的三环状胺,可以抑制病毒穿入宿主细胞,并影响病毒的脱壳,抑制其繁殖,有治疗和预防病毒性感染的作用。盐酸金刚烷胺具有抗病毒的性质,经口服给药用以治疗和预防甲型流感和治疗帕金森神经障碍,也可用于治疗带状疙疹和带状疙疹后的神经痛。

目前,金刚烷胺己广泛应用于抗流感,并被认为金刚烷胺在起病48h内给药能够减轻A型流感病毒的症状。在国外,金刚烷胺用于预防和治疗流感,主要剂型为单方片剂、胶囊剂和硫酸金刚烷胺输液。国内单方金刚烷胺片剂和胶囊剂主要用于帕金森氏症,复方盐酸金刚烷胺主要用于预防和治疗流感,占有相当大的市场份额。金刚烷胺治疗帕金森病的作用机制尚不清楚,可能与金刚烷胺促进纹状体内多巴胺能神经末梢释放多巴胺(DA),并加强中枢神经系统的多巴胺与儿茶酚胺的作用,增加神经元的多巴胺含量有关。

应用[3]

1)难以耐受左旋多巴治疗的震颤麻痹患者;

2)预防及治疗亚洲A-Ⅱ型流感引起的呼吸道感染及病毒性感染引起的发热。

药理作用 [3]

本品进入脑组织后可促进纹状体内多巴胺能神经末梢释放多巴胺,或延缓多巴胺的代谢而产生抗震颤麻痹作用。可以缓解震颤、僵直。对震颤麻痹有明显疗效,在胃肠道吸收完全、迅速。

不良反应[5]

1)较常见的不良反应有幻觉、精神混乱,特别是老年患者,可能由于抗胆碱作用所致;情绪或其他精神改变,一般由于中枢神经系统受刺激或中毒。

2)比较少见的不良反应有排尿困难,由于抗胆碱作用所致,以老年人为多;昏厥,常继发于直立性低血压。

3)长期治疗中,常见的不良反应有足部或下肢肿胀,不能解释的呼吸短促,体重迅速增加。后者有可能因充血性心力衰竭所致。

药物相互作用[4]

1. 服药期间不宜饮用含酒精饮料,因可增加神经系统不良反应,如眩晕、头重脚轻、直立性低血压等。

2. 抗胆碱药、抗抑郁药、抗运动障碍药、抗组胺药、止泻药、含阿片类或吩噻嗪等药物与本品联合应用时可能增强抗胆碱样不良反应,如意识障碍、幻觉、恶梦等。因此上述药物或本品的剂量宜酌减;同时应注意可能出现麻痹性回肠。

3. 本品不宜与中枢神经兴奋剂合用,以免引起中枢神经兴奋症状,如不安、易激怒、失眠、抽搐或心律紊乱等。

4. 氢氯噻嗪和氨苯蝶啶等利尿剂与本品同用时,可能减少本品经肾清除量,导致血药浓度增高和毒性反应。

制备 [1]

1. 以1-溴代金刚烷为原料

1)与尿素胺化、成盐路线

盐酸金刚烷胺的药理作用

此路线以金刚烷为初始原料与液溴反应生成1-溴代金刚烷,经过蒸馏除溴得到1-溴代金刚烷粗品,收率约95%。1-溴代金刚烷与尿素反应以豆油为溶剂在160℃反应,反应自行升温至180-190℃生成金刚烷胺,再经过提取、酸化、结晶得到盐酸金刚烷胺,收率约80%。此路线制备1-溴代金刚烷需大量使用溴素,溴素对设备腐蚀严重,而且对环境污染较大,在胺化反应时反应温度较高且反应会突然急速升温存在一定安全隐患,但此路线原料成本低,操作简单、易于工业化。

2)与甲酰胺反应、水解、成盐路线

盐酸金刚烷胺的药理作用

此路线以金刚烷为初始原料与液溴反应生成1-溴代金刚烷,经过蒸馏除溴得到1-溴代金刚烷粗品,收率约95%。1-溴代金刚烷与甲酰胺通过锰催化剂催化在120℃反应3小时得到酰胺,酰胺经过碱水解,再经过提取、酸化、结晶得到盐

酸金刚烷胺,收率约85-90%。此路线同样使用液溴制备1-溴代金刚烷,胺化以1-溴代金刚烷与甲酰胺和锰催化剂反应较为温和但大量使用甲酰胺和锰催化剂致使总的生产成本较高,并且操作比较复杂,“三废”量大且含有重金属不易处理。

2.以金刚烷为原料

1)与乙腈反应经水解、成盐路线

盐酸金刚烷胺的药理作用

此路线以金刚烷为初始原料,在-5--3℃硫酸中滴加乙腈,滴加结束后加入镍催化剂和金刚烷,反应液在18℃反应6.5小时,反应结束再用水稀释及二氯甲烷萃取、蒸馏得到1-乙酰氨基金刚烷粗品,1-乙酰氨基金刚烷粗品用正丁醇溶解经过碱回流水解、稀释分层、成盐结晶等步骤得到盐酸金刚烷胺。此路线单元操作繁琐,反应总周期长、反应过程加入大量的水,并且使用大量有机溶剂提取等,以致产生大量酸性及碱性有机废水,易造成环境污染,工业化生产成本较高。

2)与浓硝酸反应生成硝酸酯、经尿素胺化、游离、成盐路线

盐酸金刚烷胺的药理作用

此路线以金刚烷为初始原料与发烟硝酸反应生成金刚烷的硝酸酯再经尿素氨解生成金刚烷胺硝酸盐,通过游离、萃取、成盐、结晶得到盐酸金刚烷胺,收率约90%。此路线原料成本低、收率高、操作简单、条件温和、反应周期短,但是在合成时会产生大量NO、NO2、HNO、HNO3等难以有效处理,易对环境造成污染,不利于工业化生产。

3)与三氯化氮反应、水解、成盐路线

盐酸金刚烷胺的药理作用

此路线以金刚烷为初始原料用三氯乙烷为溶剂在三氯化铝存在下与三氯化氮进行胺化反应,经盐酸水解成盐、精制得到盐酸金刚烷胺,收率约45-50%。此路线工艺相对简单,但是使用的三氯化氮为剧毒品,其具有刺激性强、极不稳定、易爆炸,工业化生产尽量避免使用。

主要参考资料

[1] 盐酸金刚烷胺合成进展

[2] CN201710854560.7一种盐酸金刚烷胺的制备工艺

[3] 医师案头用药参考

[4] 盐酸金刚烷胺说明书

[5] 中国药房调剂