67915-31-5/曲康唑的治疗效果

背景及概述^[1]

曲康唑属三唑类抗真菌药，易溶于三氯甲烷、几乎不溶于水；曲康唑对念珠菌、许表皮癣菌和其他真菌有抗菌作用对某些细菌也有抗菌作用；主要用于外阴阴道念珠菌病的治疗。现有技术对曲康唑栓剂的研究并不多，同时由于曲康唑本身不易溶于水，制成栓剂后，阴道给药被吸收的量少，生物利用度低；且普通曲康唑栓剂还存在着不易清洁，容易污染衣物；活性成分与人体接触面小，导致吸收不充分，没有发挥组方的最佳疗效等技术问题。

用途^[1]

本品适用于外阴阴道真菌感染(亦用于妊娠期)，特别适用于阴道及外阴局部的酵母菌感染。

不良反应^[2]

对0.4%曲康唑和2%咪康唑膏的不良反应进行研究，曲康唑组皮疹、生殖道刺激、疼痛和妁热的发生率分别为1.3%、3.1%、1.2%和5.2%；咪康唑组生殖道刺激、疼痛和妁热的发生率分别为0.9%、3.1%、10.5%，咪康唑组患者未出现皮疹，有2%患者出现流涕(rhinorrhea)。比较曲康唑阴道栓80mg和咪康唑栓的不良反应情况，分别有6.3%的曲康唑组患者和0.7%咪康唑组患者用药后出现腹痛，两组患者的其他不良反应发生率相似。Hyder等(1994)报道应用曲康唑治疗VVC后患者出现发热和白细胞升高。

注意事项^[1]

对本品过敏者禁用。

治疗效果^[2]

在国外已经上市的曲康唑制剂包括：0.4%曲康唑软膏、0.8%曲康唑软膏、曲康唑阴道栓80mg和曲康唑阴道栓240mg。

国内上市的曲康唑制剂为曲康唑阴道栓80mg。曲康唑治疗VVC的效果，在美国多中心研究中，0.4%曲康唑霜治疗8~10d后的临床治愈率86%~96%，真菌学治愈率77%~91%。治疗后30~35d，大部分患者无阳性症状和体征，无微生物感染证据。应用0.4%曲康唑霜治疗较2.0%硝基咪唑霜症状缓解速度快。在一项短期疗效评价研究中，在应用0.4%曲康唑霜与2.0%硝基咪唑霜治疗完成8~10d后，疗效相同，真菌学治愈率明显较高。曲康唑霜的临床治愈率87.3%~95.5%，真菌学治愈率76.9%~91.1%。曲康唑霜30~35d真菌学复发率10.4%~22.2%。在一组包括900例VVC患者的研究中，307例应用0.4%曲康唑霜、299例应用0.8%曲康唑霜、294例应用2.0%硝基咪唑霜。完成治疗7d后0.4%曲康唑霜组、0.8%曲康唑霜组和2.0%硝基咪唑霜组患者的真菌学和临床平均治愈率分别为87.9%、83.8%和81.3%。三组患者的真菌学和临床治愈率相近。与2.0%硝基咪唑霜比较，0.4%曲康唑霜能更大程度缓解症状，生殖道不良反应显著减。

在美国对80mg曲康唑栓的疗效进行了研究，治疗完成后8~10d的临床治愈率89%~92%，真菌学治愈率80%~85%。汪清等比较曲康唑3日疗法(80mg/d)和咪康唑栓7d疗法(200mg/d)的治疗效果，完成治疗7d的真菌学治愈率分别为70%(49/70)和76%(52/69)，完成治疗4周的真菌学治愈率分别为73%(51/70)和61%(42/69)。对80mg曲康唑栓剂3d疗法和100mg硝基咪唑栓剂7d疗法的治愈率进行比较，80mg曲康唑栓剂的临床治愈率90.0%~92.2%，真菌学治愈率80.4%~85.0%。80mg曲康唑栓剂30~35d真菌学复发率20.0%~28.1%。80mg曲康唑栓剂3d疗法与100mg硝基咪唑栓剂7d疗法相比其疗效差异无统计学意义。应用80mg曲康唑栓治疗其复发率低。

制备^[3]

曲康唑制备如下：

1)24g2-（2，4-二氯苯基）-2-（溴甲基）-1，3-dioxolan-4-ylmethylIII甲磺酸盐和10g4-（4-异丙基哌嗪-1-基）的混合物在25g碳酸钾存在下，将150ml甲基异丁基酮中的IV苯酚加热至溶剂的回流温度。通过在相同温度下加热搅拌20小时后，将混合物冷却并用50ml水洗涤，分离有机层并用氢氧化钠水溶液（5％，2×50ml）洗涤。将有机层干燥并在减压下蒸发至干。残留物通过在异丙醇（100毫升）中加热溶解，用活性炭脱色，过滤并获得沉淀，一旦干燥，得到22克熔点为101-的白色奶油状固体（产率为89.8％）。104°摄氏度

C24H29O3N2BrCl2的元素分析：计算值：C＝52.94％，H＝5.33％，N＝5.14％，Br＝14.7％，Cl＝13.05％。实测值：C＝52.81％，H＝5.25％，N＝5.21％，Br＝14.91％，Cl＝13.2％。

2）含有22g步骤1）化合物和17g1H-1，2，4-三唑在甲醇钠（40g）存在下于120℃在二甲基乙酰胺（100ml）中加热23小时。然后，将所得混合物真空浓缩并将残余物用甲苯（100ml）和水（50ml）的混合物重构。分离有机相，并再次用水（2×50ml）洗涤，干燥并用甲醇（100ml）稀释。从甲醇和丙酮/水混合物中重结晶的固体从该混合物中沉淀出来，得到13.7g所需化合物，为熔点为125-128°C的白色固体曲康唑。

主要参考资料

[1] 全科医生药物手册

[2] 曲康唑治疗外阴阴道念珠菌病的进展

[3] ES2141667 - PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DEL CIS (+ -)-1-(4-(2-(2，4-DICLOROFENIL)-2-(1H， 1，2，4-TRIAZOL-1-ILMETIL)-1，3-DIOXOLAN-4-IL) METOXI) FENIL)-4-(1-METILETIL) PIPERAZINA.