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68392-35-8/阿非昔芬的制备方法

背景及概述[1]

阿非昔芬是它莫西芬的活性代谢物,是一种选择性雌激素受体(ER)调节剂,广泛应用于乳腺癌的治疗和化学预防治疗。

制备方法[1]

阿非昔芬的制备方法

4,4' - (2-苯基丁-1-烯-1,1-二基)二酚(1)的合成:在氮气下,-10℃下,向锌(10.0g,0.16mol)的无水THF(80mL)悬浮液中滴加TiCl4(7.5mL,0.07mol)加完后,将混合物温热至室温,然后回流2小时。在0℃下向冷却的钛试剂悬浮液中加入4,4'-羟基二苯甲酮(2.5g,0.012mol)和苯丙酮(5.0g,0.037mol)的无水THF(50mL)溶液,混合物在黑暗中回流2小时。冷却至室温后,将反应混合物用盐水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。快速柱色谱(己烷:EtOAc,8:2)得到1,白色固体,产量3.55g,96%。 1H-NMR(CDCl3):7.16-7.09(7H,m),6.80(2H,d,J = 8.0Hz),6.72(2H,d,J = 8.4Hz),6.47(2H,d,J = 8.4Hz) ),4.84(1H,s),4.60(1H,s),2.48(2H,q,J = 7.2Hz),0.92(3H,t,J = 7.2Hz)。 ESI(-):315.17(M-H)。

阿非昔芬(2)的合成:向4,4' - 2-苯基丁-1-烯-1,1-二基)二酚(1)(0.90g,0.0028mol)的DMF(10mL)溶液中加入Cs2CO3(2.12g,0.0066mol),并在70-80℃的油浴中加热10分钟。将所得悬浮液在15分钟内用2-(二甲基氨基)乙基氯化物盐酸盐(1.5g,0.01mol)分小份处理,并搅拌1.5小时。冷却至室温后,将反应混合物倒入饱和氯化铵(10mL)中并用乙酸乙酯(4×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(4×10mL)洗涤,干燥,并真空浓缩。快速柱色谱(CH2Cl2:MeOH,9:1)得到2,为(E)/(Z) - 异构体的1:1混合物。产量0.30克,30%。 1H-NMR(CD3OD):7.15-7.07(6H,m),7.01(1H,d,J = 8.4Hz),6.93(1H,d,J = 8.8Hz),6.77-6.74(2H,m),6.64 (1H,d,J = 8.8 Hz),6.56(1H,d,J = 8.8 Hz),6.39(1H,d,J = 8.8 Hz),4.59(1H,s,br),4.12(1H,t, J = 5.6 Hz),3.96(1H,t,J = 5.6 Hz),2.80(1H,t,J = 5.6 Hz),2.69(1H,t,J = 5.6 Hz),2.49-2.45(2H,m) ,2.36(3H,s),2.30(3H,s),0.90(3H,t,J = 7.2Hz)。 ESI(+):388.25(M + H)。

主要参考资料

[1] Jiang Q , Zhong Q , Zhang Q , et al. Boron-Based 4-Hydroxytamoxifen Bioisosteres for Treatment of de Novo Tamoxifen Resistant Breast Cancer[J]. ACS Medicinal Chemistry Letters, 2012, 3(5):392-396.