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68449-30-9/5-溴-1-四氢萘酮的制备

背景及概述

四氢萘酮类化合物是一类重要的中间体,广泛用于医药、化工、新材料和高分子领域,如四氢萘酮是合成抗抑郁药舍曲林的重要前体,6-甲氧基-1-萘酮是合成计划生育药物18-甲基炔诺酮和左炔诺孕酮等甾体药物的重要中间体,氮杂萘酮是新材料和高分子领域的重要中间体。作为四氢萘酮类化合物的一种,5-溴-1-四氢萘酮是合成选择性5-HT6受体拮抗剂的重要中间体,该拮抗剂具有潜在的治疗中枢神经系统失调如帕金森症等疾病的作用。

有关5-溴-1-四氢萘酮的合成国外报道,可由5-氨基-1-四氢萘酮经桑德迈尔反应制备得到,但目前尚无大量商品可售。5-溴-1-四氢萘酮的合成路线可分为以下几类[1]:(1)5-甲氧基-1-四氢萘酮经氢溴酸水解后得5-羟基-1-四氢萘酮,然后经烷基化-Smiles重排-水解反应制备,该方法不适合大量制备;(2)以苯甲酰基丙酸为原料,经混酸硝化后,催化氢化还原硝基后乙酰基保护,再还原羰基后进行傅克酰基化关环得-乙酰氨基-1-四氢萘酮,该路线总收率低,而且混酸硝化产生大量废酸。因此,开发一条原料价廉易得、产率高的合成路线十分必要。本文以价廉易得的四氢萘为原料,与乙酰氯进行傅克酰基化反应得到5-乙酰基四氢萘,经盐酸羟胺反应得到肟,再经贝克曼重排得到5-乙酰氨基四氢萘,经氧化得到5-乙酰氨基-1-四氢萘酮,最后经水解直接进行桑德迈尔反应得到目标产物5-溴-1-四氢萘酮,该路线原料易得、操作容易,适合大量制备。合成路线见图1。

5-溴-1-四氢萘酮的制备

图1 5-溴-1-四氢萘酮合成反应式

制备

5-乙酰基四氢萘的合成

在干燥的三口圆底烧瓶中加入300mL硝基苯和135g三氯化铝,搅拌并冰浴冷却至5℃,在该温度下依次缓慢滴加123g四氢萘、93.5g乙酰氯,然后自然升至室温,并在室温下搅拌反应10小时,TLC监测至原料完全消失;将反应混合物缓慢倒人冰水混合物中,共沸蒸馏回收硝基苯,残留物加入乙酸乙酯萃取,乙酸乙酯相经饱和食盐水洗涤,干燥后得红色油状物即化合物5-乙酰基四氢萘152g,产率94。所得产品直接用于下一步。

肟的合成

将152g上述化合物、120g盐酸羟胺、500mL乙醇和500mL水投入到2L的圆底烧瓶中,搅拌下慢慢加入182.3g碳酸钠,然后缓慢加热至回流并在回流温度下反应4小时,TIC检测至原料完全消失;反应混合物在旋转蒸发器上蒸去乙醇后冷却至5℃,析出大量固体,抽滤、干燥后得粗品,粗品在石油醚中重结晶,得目标产物,白色化合物。

5-乙酰氨基四氢萘的合成

在圆底烧瓶中加入上述化合物肟和100mL醋酐,搅拌下缓慢加入100mL溴化氢的醋酸溶液,然后室温下搅拌反应2小时,TLC检测至原料完全消失;将反应混合物缓慢倒入冰水混合物中析出固体过滤干燥得粗品,粗品在石油醚-乙酸乙酯中重结晶,得化合物5-乙酰氨基四氢萘。

5-乙酰氨基-1-四氢萘酮的合成

在圆底烧瓶中加入121g 5-乙酰氨基四氢萘、236mI醋酸和12.5mI醋酐,冷却至10℃,缓慢加入预先配好的三氧化铬-醋酸溶液(67.5g三氧化铬溶于50mI水和200mL醋酸中),滴加过程中保持反应液温度低于10℃,然后在室温下反应12小时,TIC检测至原料完全消失;硅藻土过滤,滤液浓缩后加入乙酸乙酯,水洗,碳酸氢钠溶液洗涤后干燥,蒸去乙酸乙酯所得固体在石油醚-乙酸乙酯中重结晶,得化合物5-乙酰氨基-1-四氢萘酮。

5-溴-1-四氢萘酮的合成

在圆底烧瓶中加入100g 5-乙酰氨基-1-四氢萘酮和500mI 20%硫酸,加热至90℃反应45分钟,反应液呈红色,TIC检测至原料完全消失;冷却至室温,析出5-氨基-1-四氢萘酮硫酸盐,过滤,向滤饼中加入200mL水和200mI醋酸,冷却至0℃,在此温度下滴加亚硝酸钠溶液(69g亚硝酸钠溶于300mL水),约30min滴完,将反应混合物在剧烈搅拌下慢慢倒入事先冷却的溴化钾水溶液中,加入乙酸乙酯,乙酸乙酯相经硫代硫酸钠溶液洗涤,干燥,所得粗品在石油醚-乙酸乙酯中重结晶,得化合物5-溴-1-四氢萘酮。

结果与讨论

贝克曼重排反应条件的选择

贝克曼重排是肟在酸性催化剂的作用下重排成取代酰胺的反应,酸催化条件下,肟羟基容易变成易离去的基团,利于N—O键断裂。贝克曼重排常用的催化剂有以下几类:矿物酸、有机酸、Lewis酸等。该重排反应中,溶剂既起到反应介质的作用,也起到催化剂的作用。在极性质子性溶剂中,如果用质子酸催化,可能使肟发生异构化,重排后得到两种酰胺的混合物。以三氯化铝等Lewis酸作催化剂时,反应效果不好,收率低,酸催化剂不能回收。实验选择溴化氢为催化剂、醋酸和醋酐为溶剂,室温下搅拌反应2小时即可得到产物,收率高,后处理简便。

氧化反应条件的选择

氧化反应是本合成路线中的关键反应,由于氧化过程中可能产生氧化副产物(图3),所以氧化反应过程中需要选择合适的氧化剂及溶剂,减少副产物的生成。将苄位亚甲基氧化成相应的酮,常用的氧化剂是铬的氧化物或铬酸盐,主要有Collins试剂、PDC或PCC等。经过多次实验,选择三氧化铬一醋酐作氧化剂,反应在低温下酸性介质醋酸中进行,所得产物收率最高。

结论

以价廉易得的四氢萘为原料,经乙酰化、羰基的肟化、贝克曼重排、三氧化铬氧化和桑德迈尔反应等5步反应制备了5-溴-1-四氢萘酮,反应总收率60。该工艺路所选原料价廉易得、反应条件温和、后处理简便、总收率较高,是合成5-溴-1-四氢萘酮的理想路线。

参考文献

[1] 何宝库,刘勇健.抗抑郁药物盐酸舍曲林的合成研究进展[J].四川化工,2009.12(4):17-21.