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6898-97-1 / 己烯雌酚的药理作用

背景及概述[1][2]

己烯雌酚(DES)别名丙酸己烯雌酚、女性素、人造求偶素等,分子式C18H20O2,相对分子质量268.35,化学名称(E)-4,4’-(1,2-二乙基-1,2-亚乙烯基)双苯酚。己烯雌酚是一种无色结晶或白色结晶性粉末,几乎无臭、无味。有两种几何异构体,其中反式作用较强,用于医药。熔点169~172℃,紫外最大吸收波长为242nm。几乎不溶于水,溶于乙醇、氯仿、乙醚、脂肪油、稀氢氧化钠溶液。Coats[1]通过模型生态系统的研究发现,己烯雌酚在环境中降解很慢,能够在生物体中积累,造成对环境的污染和对生物体的危害。

己烯雌酚(Diethylstilbestrol)一种人工合成的雌性激素类药物,常当做性激素调节动物的生理功能,还被用作动物饲料添加剂,以促进动物的生长。国内外研究表明,己烯雌酚可以破坏机体的遗传物质,导致基因突变,引发肿瘤。由于己烯雌酚的滥用,对动物性食品中己烯雌酚的残留检测引起了国内外的高度重视。目前己烯雌酚的检测方法主要有高效液相色谱法、气相色谱法、酶联免疫分析法、电化学法和荧光测定法等。

药理作用[3]

本品为人工合成的非甾体雌激素。主要作用有:

①促使女性器官及副性征正常发育;

②促使子宫内膜增生和阴道上皮角化;

③增强子宫收缩,提高子宫对催产素的敏感性;

④小剂量刺激而大剂量抑制垂体前叶促性腺激素及催乳激素的分泌;

⑤抗雄激素作用。

临床应用[2]

1. 临床医学应用

DES几乎具有天然雌激素的所有功能。在临床上主要用于妊娠早期保胎、预防和治疗骨质疏松症以及作为雌激素替代疗法等。DES最初是用作安胎和避孕药的。DES上市早期用于治疗妇女习惯性流产和早产问题,随后又用于产后断奶的辅助治疗,DES甚至也曾用于抑制青春期长速过猛女孩的生长。20世纪40~60年代期间,美国等国家大约每1千个孕妇就有1人服用过此药,至今仍与孕激素联用作为避孕药使用。DES可用于预防和治疗骨质疏松症。1984年美国国立卫生研究院(NIH)关于骨质疏松症的会议声明雌激素是治疗骨质疏松症最有效的方法。

研究结果发现,长期单独服用lmg/d DES或与其它形式的抗雄激素联用进行治疗,可以明显缓解并预防骨的快速流失和骨吸收。通过动物试验也证明DES确实可以预防骨质疏松症,但也有导致生殖道癌变的可能。DES作为雌激素替代品广泛应用于中年女性中。随着年龄的增长,女性35岁以后卵巢功能逐渐衰退,体内内源性雌激素分泌不断减少,生殖器官缓慢萎缩,使垂体与卵巢之间的平衡关系发生改变,导致植物性神经系统功能紊乱,引起更年期综合症。严重者还会引起心血管疾病、骨质疏松等症。此时急需补充外源性雌激素来满足身体需求。

20世纪60~70年代,美国等发达国家就提出了激素替代疗法,用适量的人工合成雌激素来补充体内雌激素的不足,能减轻上述症状,并且取得了很好的治疗效果。DES也广泛应用于化妆品中。长期使用小剂量的雌激素可以预防衰老。DES与卵泡素同时使用能使老化的皮肤嫩化。近几年盛行的丰胸产品大多也是采用DES作为雌激素。临床上DES也用于治疗晚期前列腺癌、乳腺癌、卵巢功能不全、闭经、子宫发育不全、功能性子宫出血等疾病;也曾作为终止妊娠和诱发流产的辅助用药。

2. 畜牧业中的应用

DES曾作为促生长剂而广泛应用于畜禽生产中。给小公鸡皮下植入DES,8周后公鸡的胸部和腿部肌肉脂肪含量增加了3倍。从此DES被普遍应用于养鸡业生产中,并且在20世纪40~70年代取得了很好效果。试验结果证明肉牛通过每日口服10 mg DES,能增强体内蛋白质沉积和增加日增重,可以很快产生显著和直接的经济效益。除欧盟以外的许多国家:如美国、加拿大、澳大利亚、新西兰等都曾把人工合成雌激素(主要是DES)用作促生长剂。在临床兽医上,DES主要用于诱导发情,治疗胎衣不下、排出死胎,治疗子宫炎等。

用法用量[3]

肌内注射 一次0.5~1mg,一日0.5~6mg。

药代动力学[3]

本品肌内注射,吸收良好,不易被肝破坏,其代谢途径尚不明确。口服可以吸收,不易被肝破坏,其代谢途径尚不明确。

不良反应[3]

(1)可有不规则的阴道流血、子宫肥大 、尿频或小便疼痛。

(2)有时可引发血栓症以及心功能不正常。

(3)有时引起肝功能不正常、高脂血症、钠潴留。

(4)引起消化道恶心、呕吐、厌食症状和头痛、头晕等精神症状。

注意事项[3]

1.下列患者慎用:心功能不全、癫痫、糖尿病、肝肾功能障碍、精神抑郁等。

2.长期使用应定期检查血压、肝功能、阴道脱落细胞,每年一次宫颈防癌刮片。

3.诊断干扰:

①反应减低美替拉酮试验;

②增加去甲肾上腺素导致的血小板凝集试验;

③BSP试验滞留增加。

药物相互作用[3]

(1)本品与抗凝药同用时,可降低后者抗凝效应。

(2)本品与卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮、利福平等同时使用,可减低本品的效应。

(3)本品与抗高血压药同用时,可减低抗高血压药的作用。

毒副作用[2]

大多数天然雌激素在动物体内易被肝脏分解,不易产生残留。但DES是亲脂性物质,较稳定,不易降解,易在人和动物脂肪及组织中残留,长期服用会导致肝脏损伤。此外,DES在水源和土壤中也很难降解,还可以通过食物链在体内富积而导致其它慢性疾病)。DES应用早期就曾有人报道过DES对小鼠具有致癌性,但当时没有引起人们的重视。直到20世纪70年代大量的动物试验才证明在孕期服用DES会增加其后代患生殖道癌症的风险。如阴道和子宫颈透明细胞腺癌、阴道癌、子宫内膜癌、睾丸异常等。

1)对女性的影响

与DES致癌性关系最密切的是女性阴道和子宫颈透明细胞腺癌(clear—cell ade—nocarcinoma,CCA)。过去这种病只发生在绝经期后的中老年妇女中,在青少年中十分罕见,但是20世纪70年代以后其发病率在年轻女性中有所增加。至1979年全世界大约有400例CCA 患者,其中大多数患者都与其母亲在妊娠早期服用过DES有关。调查发现患透明细胞腺癌的风险与年龄和出生年份有关。该病在14岁前极少发生,19岁到达发病高峰期,24岁时患该病的累计危险性达0.014 ~0.14 。其中在1951年~1953年出生的女性患该病的风险比前、后3年出生的女性要高得多。在1275名胎儿期接触过DES的妇女常规检查中,约34 出现生殖道异常,但是这种异常是否会恶化而影响其生育问题,尚有不同意见。另外,DES还会导致阴道癌、子宫内膜癌和乳腺癌等,现在大多数女孩月经初潮明显提前也与DES有关。

2)对男性的影响

孕期服用DES不仅对女性后代造成严重危害,对男性后代的危害更是不可忽视。孕期服用DES易导致男性后代睾丸异常、发育不全、精子计数减少和精子活力下降等一系列生殖系统问题。就新生小鼠睾丸组织对DES的敏感性进行研究,结果发现所有接触过DES的小鼠其血液中的睾丸激素均减少。长期摄入DES会导致雄性雌性化,造成严重的“阴盛阳衰”。DES会导致雄鼠催乳素细胞密度明显增加。当水体中DES浓度为1 ng/ml时,可导致雄性日本青鳝两性化;5~10 ng/ml则完全雌性化(李俊锁等,2002)。另外,DES还会导致雄性后代睾丸网增生、生殖道癌变、睾丸和前列腺减轻以及影响生殖道对雄激素的反应能力等。

3)对胎儿的影响

孕期服用DES会导致胎儿早产、影响胎儿性别分化和生长发育,还会导致胎儿脑瘫痪、失明和其它神经缺陷。民间曾经也有通过孕期服用激素来控制胎儿性别分化的偏方。就孕期服用DES对孕妇分娩情况是否有影响进行了对照试验,结果发现试验组其早产率和产后大出血均高于对照组,而死胎率和夭折率则低于对照组。

4)对环境的影响

DES很难降解,即使排出体外也会严重污染水源和土壤,并且通过食物链形式又重新危害人体和污染环境,形成恶性循环。因此,美国自1959年就开始限制DES应用于畜禽饲养,并于1979年正式禁止作为添加剂应用于畜禽生产中,在动物源性食品中不得检出。1998年,欧盟也禁止使用DES作为牲畜促生长剂,并且在进口动物食品中严格监控其残留。我国也于2002年禁止己烯雌酚及其酯在动物源性食品中的应用。

致病机理[2]

自从发现DES具有严重的毒副作用后,科学家们就开始对其致病机理进行广泛的调查研究,但至今其致病机理仍不清楚。DES之所以有致癌性主要依赖于其与雌激素受体的结合。雌激素受体与DES结合后其构象发生改变,而进入子宫细胞的细胞核内并与染色体结合,使蛋白质的合成发生改变,最终导致子宫细胞发生癌变。在新生的经DES处理的小鼠阴道上皮细胞中发现DDV10的表达(DDV10是一种新型的c一型外源凝血素,在阴道上皮细胞分层和角质化时表达,最初在经E2处理12~18 h后的小鼠阴道上皮细胞中发现)。DES和E2都具有诱导阴道上皮细胞增殖和分化的功能,由此可见,DES可以与E2竞争雌激素受体的结合位点而使基因发生改变。试验结果发现,DES具有增进致癌物质致癌性的功能,并且能加速子宫内膜癌、乳腺癌和泌尿生殖器官癌细胞的生长。研究结果发现:孕期服用DES后会导致DNA 甲基化异常,影响胎儿生殖器官的发育,同时也可能增加胎儿患生殖道癌症的风险。在对雌鼠生殖道的研究中发现,转化生长因子a(TGF—a)的转基因表达也会影响DES的诱变能力。另外,Hernandez等(2005)发现DES对小鼠的皮肤免疫系统也有影响。

主要参考资料

[1] 食品中己烯雌酚的检测方法

[2] 己烯雌酚的研究进展

[3] 己烯雌酚说明书