当前位置: 首页 > CAS号数据库 > 72235-52-0 > 72235-52-0 / 2,4-二氟苄胺的制备方法和用途

手机扫码访问本站

微信咨询

72235-52-0 / 2,4-二氟苄胺的制备方法和用途

背景及概述[1]

2,4-二氟苄胺是度鲁特韦的关键中间体,其生产方法非常重要。度鲁特韦(德罗格韦,Dolutegravir,Tivicay)是葛兰素史克(GSK)旗下抗HIV新药,2013年8月12日美国食品和药物管理局(FDA)批准用于既往已治疗过、或初治HIV-1成人和12岁及以上体重至少40千克儿童感染者。由于其所表现出的高效低毒的优点,近年来的市场销售上涨迅猛,且势头被一致看好。

2,4-二氟苄胺的制备方法和用途

制备[1-2]

报道一、

在反应体系中加入纯水50mL,葡萄糖6.5g,NADP+0.5mg,加入异丙醇20mL,2,4-二氟苯甲腈5g,30℃水浴搅拌溶解,用20%碳酸钠水溶液(质量体积比)微调pH7.2-7.5,最后加入20mL液体腈还原酶(2.5g菌泥加缓冲液均质得到)和10mLGDH。在30℃水浴锅,pH7.4,200rpm中连续反应,反应过程中HPLC检测底物转化率。腈还原酶Enz.03的20个小时转化率为70%。调节反应体系或反应条件,例如反应温度在20~40℃,异丙醇用量控制在反应总体积的5~50%的情况下,同样可实现2,4-二氟苄胺的制备。

报道二、

取间二氟苯114g(1.0mol)、AlCl133g(1.0mol)加入到300ml含4.6gNa(Co(CO))(0.024mol)的甲醇溶液(自制)中,抽真空,氮气置换3次,搅拌下充入CO至体系压力达到3.5MPa,加热至60℃,反应初期放热剧烈,通入冷凝水控制温度不超过80℃。3小时反应结束。反应结束后排掉残余气体,体系中缓慢滴入80ml10%的盐酸,过滤,滤液减压蒸出大部分溶剂,所得的淡黄色透明液体直接进行下一步反应。

前步淡黄色透明液体加入到400ml甲醇中,搅拌下加入雷尼镍5.7g,体系抽真空氮气置换3次,缓慢通入氨气至体系压力0.3MPa,继续通入氢气至体系压力达到0.8MPa,缓慢升温至50℃,保持该温度反应,期间体系压力会下降,继续通入氢气保持压力0.8MPa,反应3小时结束。泄压后滤除催化剂,滤液先常压蒸出大部分溶剂,再减压精馏得到浅棕色油状产品117g,纯度99.2%,以间二氟苯计收率为82%。

应用[3]

2,4-二氟苄胺可用于制备度鲁特韦,方法如下:

步骤1、1-(2,2-二甲氧基乙基)-1,4-二氢-3-甲氧基-4-氧代-5-(2,4-二氟苯甲氨酰基)吡啶-2-甲酯(化合物B)的制备

2,4-二氟苄胺的制备方法和用途

往反应瓶投入四氢呋喃(700g),化合物A(80g,0.254mol)和CDI(49.4g,1.2eq);升温至回流(70℃),搅拌2.5h;投入CDI(12.4g,0.3eq),继续回流搅拌2.0h;降温至20~25℃,投入2,4-二氟苄胺(40.0g,1.1eq);维持20~25℃搅拌反应5h;反应完成后,投入甲基叔丁基醚(600g)和3%盐酸(600g);搅拌10分钟,静置10分钟;分层,有机层投入3%氢氧化纳(600g);搅拌10分钟,静置10分钟;分层,有机层投入水(600g);搅拌10分钟,静置10分钟;分层,有机相浓缩至干,直接进行下步反应。

步骤2、1-(2-氧代乙基)-1,4-二氢-3-甲氧基-4-氧代-5-(2,4-二氟苯甲氨酰基)吡啶-2-甲酯(化合物C)的制备

2,4-二氟苄胺的制备方法和用途

往步骤1制得到浓缩物中投入甲酸(240g);升温至60℃,搅拌反应3h;减压蒸出甲酸,投入10%磷酸二氢钠(600g)和二氯甲烷(800g);搅拌10分钟,静置10分钟;分层,水层用二氯甲烷(400g)萃取一次;分层,合并有机层,蒸出溶剂后,投入甲基叔丁基醚(240g);室温搅拌3h,过滤,收集化合物C,白色固体,产率92%。

步骤3、度鲁特韦的制备

2,4-二氟苄胺的制备方法和用途

往反应瓶中投入乙腈(700g)和化合物C(90g,0.228mol);搅拌升温至50℃,投入醋酸(13.7g,1eq);升温至60~65℃,滴加R-3-氨基-1-丁醇(22.3g,1.1eq)和乙腈(100g);保温搅拌反应15h至液相中化合物(D)的HPLC纯度为98.0%后投入六水合溴化镁(199.7g,3eq),升温至80℃,搅拌反应2h;反应完成后,投入3%盐酸(830g)和二氯甲烷(1200g);分层,水层投入二氯甲烷(600g;分层,合并有机层浓缩至干,投入乙醇,再次浓缩至干,得到度鲁特韦(产率90.9%)。

参考文献

[1][中国发明]CN202011364874.7一种2,4-二氟苄胺的制备方法

[2][中国发明]CN201810790781.7一种度鲁特韦关键中间体2,4-二氟苄胺的合成新方法

[3][中国发明]CN201610988625.2一种制备度鲁特韦的新方法