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72479-05-1/(S)-5-溴甲基-2-吡咯烷酮的制备

背景及概述

(S)-5-溴甲基-2-吡咯烷酮英文名称:(S)-5-(Bromomethyl)-2-pyrrolidinone,CAS号:72479-05-1,分子式:C5H8BrNO,分子量:178.027,密度:1.541g/cm3,沸点:336.1ºC at 760 mmHg。是常见的医药化工中间体。

制备

以(S)-5-甲基-2-吡咯烷酮为起始物料,经溴代反应制备得到(S)-5-溴甲基-2-吡咯烷酮[1]。合成反应式如下:

(S)-5-溴甲基-2-吡咯烷酮的制备

图1 (S)-5-溴甲基-2-吡咯烷酮合成反应式

方法一、

取(S)-5-甲基-2-吡咯烷酮加入反应釜中,开启照射光源,在光照条件下滴加纯溴,做好反应温度、反应速率等指标的控制,经由光溴化反应生成(S)-5-溴甲基-2-吡咯烷酮,依次经由结晶、过滤、离心、干燥处理后,生成最终目标产物(S)-5-溴甲基-2-吡咯烷酮。

方法二、

以(S)-5-甲基-2-吡咯烷酮为原料,NBS为溴代试剂,BPO 为引发剂,在四氯化碳溶液中发生自由基溴代反应得到(S)-5-溴甲基-2-吡咯烷酮。将(S)-5-甲基-2-吡咯烷酮、30mL 四氯化碳、N-溴代丁二酰亚胺和过氧苯甲酰加入反应体系,在 60℃下反应 7h,通过 TLC 监测反应,反应结束后,减压蒸除溶剂,得到的粗品用柱层析纯化(V 石油醚 ∶V 乙酸乙酯 =10∶1)得到淡黄色固体 1.20g。

结果与讨论

NBS 用量对反应的影响

在自由基溴代反应中,(S)-5-甲基-2-吡咯烷酮为原料,NBS作为溴代试剂制备(S)-5-溴甲基-2-吡咯烷酮,反应中 NBS用量,即 n NBS ∶n (S)-5-甲基-2-吡咯烷酮 对产物的收率具有重要的影响,当 n NBS ∶n (S)-5-甲基-2-吡咯烷酮 =1.0∶1时,产物收率为 40.2% ,增加 NBS用量,收率升高,当 n NBS ∶n (S)-5-甲基-2-吡咯烷酮 =1.2∶1时,产物收率最高达到 61.4 % 。所以,确定 NBS的适宜用量为 n NBS ∶n(S)-5-甲基-2-吡咯烷酮 =1.2∶1。

溶剂对反应的影响

考察 4种有机溶剂,包括四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、乙腈(ACN)和四氯化碳(CCl 4 )。该溴代反应在 THF 和 DCM 中收率较低,而在 ACN 和 CCl 4 中反应,收率明显高于前两者,其中在四氯化碳中收率最高,达到 61.4% 。所以确定适宜反应溶剂为四氯化碳。

反应温度和时间对反应的影响

反应温度和时间均对速率具有重要影响,固定反应时间为 7h时,随着温度的升高,收率明显提高,当温度达到 60℃时,收率达到最高为 61.4% ,而继续升高温度回流时,收率略有降低。所以确定适宜反应温度为 60℃。然后在 60℃的条件下研究反应时间,发现当反应时间为 7h时,收率最高。所以确定适宜的反应时间为 7h。

参考文献

[1] WO2012/21712 A1, 2012