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7295-76-3 / 3-甲氧基吡啶的应用

背景及概述[1][2]

随着生物医药和新型农药的快速发展,3-甲氧基吡啶及其衍生物作为基础原料现已广泛的应用于医药、农药、食品添加剂等领域的生产中。目前国内外已报道的3-甲氧基吡啶及其衍生物的合成方法有两种,一种是以3-羟基吡啶和甲基化试剂或者甲醇为原料反应;另一种方法是以3-卤代吡啶和甲醇钠或者甲醇 为原料合成的。如2006年报道了3-羟基吡啶为原料在DMF中先与NaH反应生成相应的钠 盐后与碘甲烷反应得到目标化合,收率80%;2012年Reddy等报道了以3-羟基吡啶和甲醇在 压力锅里120℃,放入超声和微波环境下反应5分钟得到下3-甲氧基吡啶,收率92%;另外 Gowrisankar等报道了同样以3-羟基吡啶和甲醇为原料,在压力管中以CeCO3,Pd(OAc)2和一 个含磷的杂环化合物催化下80℃反应24h,得到3-甲氧基吡啶,收率92%;上述三个合成方法中,成本较高,原料不易得且安全性较差,不适合工业化生产。如以3-氯吡啶和甲醇为原料,在Pd2(dba)3和含磷和氮化合物催 化下回流3小时,通过柱层析得到3-甲氧基吡啶;Lloung等报道以3-卤代吡啶和甲醇钾为原料在微波反应器中,以十八冠六为催化剂,反应15分钟得到目标化合物。上述合成方法中,用到剧毒品和复杂的化合物为催化剂,同样成本较高,原料不易得,安全性较差,不适合工业化生产。

应用[2]

3-甲氧基吡啶及其衍生物作为基础原料现已广泛的应用于医药、农药、食品添加剂等领域的生产中,如可用于合成西沙比利。西沙必利(cisapride)是由Janssen制药公司开发的第三代胃肠动力药,可选择性刺激肠肌神经丛的乙酰胆碱释放,激活5-HT受体,通过胆碱能神经系统起作用,促进食管、胃、肠道的运动。中间体(顺)-N-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-4-氨基-3-甲氧基哌啶的合成是制备西沙必利的关键步骤,工业上常见的(顺)-N-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-4-氨基-3-甲氧基哌啶的合成是以4-哌啶酮为起始原料,经羰基保护,氧化,甲基化,水解脱保护,N-烷基化,肟化,还原制得。该合成方案起始原料昂贵,合成路线长,收率低。以4-哌啶酮为起始原料,经羰基保护,氧化,甲基化,水解脱保护,N-烷基化,肟化,还原制得。该合成方案起始原料昂贵,合成路线长,收率低。有研究开发一种成本低廉,操作简便的西沙必利中间体(顺)-N-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-4-氨基-3-甲氧基哌啶的制备方法,具体操作如下:

a.将3-氯吡啶和甲醇钾在冰浴条件下溶于N,N-二甲基甲酰胺中,加入完毕加热至恒温,制备3-甲氧基吡啶,所用DMF为极性惰性溶剂,对反应物有良好的溶解能力,能保持反应物的化学稳定性向,当反应物3-氯吡啶和甲醇钠的质量比为1~2:1,反应温度为60~80℃和反应时间为7~9h时,该反应可以顺利进行。具体反应如下:

3-甲氧基吡啶的应用

b.将步骤a制备得到的3-甲氧基吡啶溶解于酸性溶液中,冰浴条件下滴加浓硝酸,滴加完毕后,反应体系缓慢升温至室温制备4-硝基-3-甲氧基吡啶,所述酸性为冰醋酸条件,硝化反应在冰醋酸条件下硝化能力较强,可以在低温条件下进行硝化,当反应物3-甲氧基吡啶和浓硝酸的质量比为0.3~0.6:1,反应条件为4~6h反应可以顺利进行。具体反应如下:

3-甲氧基吡啶的应用

c.将步骤b制备得到的4-硝基-3-甲氧基吡啶与1-(3-溴代丙氧基)-4-氟苯溶解于有机溶剂中,加热至回流制备4-硝基-3-甲氧基-N-(3-(4-氟苯氧基)丙基)吡啶季胺盐,所述4-硝基-3-甲氧基吡啶和1-(3-溴代丙氧基)-4-氟苯反应进行季铵盐化反应,所用的溶剂为乙醇、乙酸乙酯或者乙醇中的一种,当反应物质量比为1:1~2,回流时间为5~7h反应可以顺利进行。具体反应如下:

3-甲氧基吡啶的应用

d.将步骤c制备得到的4-硝基-3-甲氧基-N-(3-(4-氟苯氧基)丙基)吡啶季胺盐进行催化氢化反应制备西沙必利关键中间体(顺)-N-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-4-氨基-3-甲氧基哌啶,氢化反应中还原剂为钯碳,钯碳催化剂主要是对不饱和烃或CO的催化氢化,当其加入量为0.4~0.6g,回流反应时间为5~7h反应可以顺利进行。具体反应如下:

3-甲氧基吡啶的应用

制备 [2,4-5]

一种杂环化合物3-甲氧基吡啶的合成方法,包括如下步骤:

(1) 将原料3-卤代吡啶、双氧水、乙酸按摩尔比10:3:4放入500mL三口烧瓶中,在搅拌条件下40~80℃反应4~8h,回收乙酸,加入饱和的碳酸钠溶液搅拌,使体系呈碱性,蒸去水后,加入氯仿洗涤,滤去盐,回收氯仿,真空蒸馏得到N-氧化-3-卤代吡啶;

(2)将(1)中得到的N-氧化-3-卤代吡啶、烷氧基盐按摩尔比1:1.2加入到500mL的三口烧瓶中,加入催化剂A及醇,在搅拌的条件下回流反应5-8h,冷却,中和至中性,回收醇,蒸去水,精馏得到N-氧化-3-烷氧基吡啶;

(3)将(2)中得到的N-氧化-3-烷氧基吡啶、三氯化铁、水合肼按摩尔比20:3:40加入500mL的三口烧瓶中,再加入活性炭和乙醇,70℃反应3h,冷却至室温,滤去活性炭,蒸去醇,真空蒸馏得到3-甲氧基吡啶。

主要参考资料

[1] CN201610937956.3一种杂环化合物3-甲氧基吡啶的合成方法

[2] CN201811043699.4一种西沙必利关键中间体的制备方法