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7418-66-8 / 4-氨基-3-吡啶甲胺的制备

背景及概述[1]

4-氨基-3-吡啶甲胺可用作医药合成中间体。如果吸入4-氨基-3-吡啶甲胺,请将患者移到新鲜空气处;如果皮肤接触,应脱去污染的衣着,用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤,如有不适感,就医;如果眼晴接触,应分开眼睑,用流动清水或生理盐水冲洗,并立即就医;如果食入,立即漱口,禁止催吐,应立即就医。

结构

制备[1]

4-氨基-3-吡啶甲胺的制备如下:

步骤1:在室温下向搅拌的KOH(5.82g,0.104mol)的EtOH(80mL)溶液中加入1H-嘧啶-6-酮(10g,0.104mol),然后加入MeI(7.20mL,0.114mol)。将反应混合物回流2小时(TLC显示10-15%的未反应的原料)。加入额外量的MeI(1.5g,0.01mol),回流1小时(TLC显示原料完全消耗)并缓慢升至室温。过滤反应混合物,用DCM(100mL)洗涤,将滤液减压浓缩,得到粗产物,将其通过柱色谱纯化(100-200硅胶,200g,2-5%MeOH-DCM),得到3-甲基嘧啶-4-酮(4.5g,39%),为灰白色固体。

第2步:向冷却至10℃的硫酸(50mL)中加入3-甲基嘧啶-4-酮(5.5g,50.00mol),然后加入发烟硝酸(6.6mL,157.15mol)。将反应混合物缓慢升至室温,在100℃加热4小时(TLC显示原料完全消耗),再次加入室温并倒入碎冰(500g)中;然后缓慢加入50%氢氧化钠水溶液直至pH=5.用CHCl3(3×250mL)萃取反应混合物;将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到粗化合物,将其从EtOH(15mL)中重结晶,得到3-甲基-5-硝基-嘧啶-4-酮(2g,26%)为黄色固体。

步骤3:在CEM微波小瓶中,3-甲基-5-硝基-嘧啶-4-酮(300mg,1.94mmol),乙酰乙酸甲酯(2.7g,23.27mmol),乙酸铵(1.79g,23.22mmol)和MeOH(8.0)加入mL)并在80℃下照射2小时(TLC表明原料完全消耗)。减压浓缩反应混合物,得到粗产物,将其通过柱色谱(100-200硅胶,40g,5-10%MeOH-DCM)纯化,得到4-氨基吡啶-3-甲酸甲酯;该反应混合物分6批(每组300mg)进行后处理,合并后的粗产物并纯化,得到4-氨基吡啶-3-甲酸甲酯(900mg,51%),为黄色固体。

步骤4:在室温下加入搅拌的4-氨基吡啶-3-羧酸甲酯(2g,13.15mmol)的EtOH-水(120mL,1:1)溶液,LiOHH2O(1.21g,28.80mmol)并加热至80°C保持2小时(TLC表明原料完全消耗)。减压除去挥发物,得到粗化合物,将其溶于水(30mL)中,用EtOAc(2×25mL)洗涤,除去非极性杂质。将水层用1NHCl酸化至pH=1,并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物减压浓缩,得到粗残余物,将其从MeOH(20mL)中结晶,得到4-氨基吡啶-3-羧酸(1g,55%),为灰白色固体。

4-氨基-3-吡啶甲胺的制备

第五步:在室温下向搅拌的4-氨基吡啶-3-羧酸(3g,0.013mol)的THF(50mL)溶液中加入SOCl2(3.6mL,0.045mol)和催化DMF(30μL)并搅拌3小时。h在氩气氛下(TLC表明原料完全消耗)。减压除去挥发物,得到粗产物,将其溶于THF(30mL)中,冷却至0℃,加入7NNH3-甲醇(22mL)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌4小时,过滤沉淀物,减压浓缩滤液,得到粗化合物,将其通过柱色谱(100-200硅胶,60g,10%MeOH)纯化。-10%NH4OH-DCM),得到4-氨基-3-吡啶甲胺(475mg,27%)。

4-氨基-3-吡啶甲胺的制备

主要参考资料

[1] WO2018125961 POLY-ADP RIBOSE POLYMERASE (PARP) INHIBITORS