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76095-16-4/马来酸依那普利的合成方法和精制方法

背景及概述[1]

马来酸依那普利(Enalapril Maleate),又名益压利,CAS登记号:76095-16-4,化学名:N-[(s)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸顺丁烯二酸盐。

马来酸依那普利是口服抗高血压药物悦宁定的主要成分之一,悦宁定由默沙东制药公司(Merck&Co Inc)研制开发,被批准用于治疗各期原发性高血压、肾血管性高血压、各级心力衰竭、预防症状性心衰和预防左心室功能不全病人冠状动脉缺血事件。

马来酸依那普利能够降低高血压病人的血压,且能改善慢性心力衰竭的症状和体征。马来酸依那普利为血管紧张素转换酶抑制剂,口服后在体内水解成依那普利拉(Enalaprilat)。后者抑制血管紧张素转换酶,降低血管紧张素Ⅱ含量,造成全身血管舒张,而产生降低血压的作用。

马来酸依那普利的合成方法和精制方法

精制方法[1]

将20.0g马来酸依那普利粗品加入到320ml纯化水中,加热至60℃,搅拌2小时,冷却至5℃,静置析晶2小时,过滤,滤饼用5℃的纯化水洗涤两次,50℃下真空干燥4小时,得到马来酸依那普利18.0g,收率90.0%。经HPLC检测,其中出峰时间13.7分钟的为依那普利,峰面积为99.52%。

合成[2-4]

报道一、

将磷酸氢二钠(20.4g,2.0eq)溶于100mL水,待体系溶清后加入二氯甲烷160mL,N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(20.0g,1.0eq),室温搅拌。将三光气(8.4g,0.4eq)以40mL二氯甲烷溶解,室温滴加入反应体系,滴加完毕反应1h后加入0.5mL吡啶,搅拌1h静置分液,有机相减压浓缩得油状物,以16mL二氯甲烷溶解,滴加入200mL正庚烷中,0~10℃搅拌析晶1h,减压抽滤得白色固体N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐,50℃真空干燥10h。收料20.4g,收率91.6%。

向250mL三口瓶中加入L-脯氨酸(9.8g,1.3eq)、氢氧化钠(3.4g,1.3eq)、100mL水,70mL四氢呋喃室温搅拌溶解。冰水浴降温至0~10℃,滴加N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐(20.0g,1.0eq)在70mL四氢呋喃中的溶液,滴加完毕控温0~10℃继续搅拌2h。用盐酸调节pH值至6,减压蒸去四氢呋喃。所得水溶液以盐酸调节pH值至4.2,以乙酸乙酯萃取(200mL×4),有机相减压浓缩所得油状物以40mL乙酸乙酯溶解,50℃加热条件下滴加马来酸(7.6g,1.0eq)的180mL乙酸乙酯溶液,滴加完毕保温继续反应1h,自然降温至20~30℃,继续析晶1h,减压抽滤得白色固体马来酸依那普利粗品,以40mL乙酸乙酯洗涤,样品50℃真空干燥10h。收料:26.1g,收率81.7%。

向500mL三口瓶中加入26.0g马来酸依那普利粗品、200mL水,开启搅拌,升温至65℃,待体系溶清后继续加热30min,关闭加热,自然降至室温,有白色固体析出,冰水浴(0~10℃)继续搅拌2h,减压抽滤,滤饼以50mL水洗涤,样品50℃真空干燥10h得白色固体:20.9g,收率:80.6%,色谱纯度:99.90%。

报道二、

(1)称取L-丙氨酸50g、氢氧化钠34g加入到反应瓶中,加入到300ml纯化水中,开启搅拌,降温至0℃,称取160g(Boc)2O,溶解到300ml的THF中,控制反应温度0℃,将(Boc)2O的THF溶液滴加到反应体系中,然后升温至20℃反应16h。反应结束后,以石油醚2*250ml萃取两次,弃掉有机相,水相以10%的盐酸调节pH至2左右,然后以乙酸乙酯4*300ml萃取四次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,经过滤、浓缩得到中间体1。

(2)量取2L二氯甲烷,加入到5L三口瓶中,将102g中间体1加入反应体系中,氮气保护,降温至-5℃,滴加三氯化磷90g,加完后继续反应2h。反应完毕后,减压浓缩至无液体流出,然后以四氯化碳3*1.5L室温打浆三次,再经过滤、干燥得到中间体2。

(3)称取L-脯氨酸104g、碳酸钾108g、氢氧化钾46g,加入到1.5L纯化水中,降温至0℃。将60g中间体2加入到200ml的THF中,配制成溶液,降温至0℃。然后将中间体2的THF溶液快速加入到上述反应中,剧烈搅拌15min,反应结束后,控温30℃以下除去THF,然后以浓盐酸调节体系pH至6.9,控温20℃搅拌1h,经过滤、水洗、干燥得到中间体3。

(4)将2-氧代-4-苯基丁酸乙酯143g、雷尼镍3.5g,3A分子筛10g加入到2L的乙醇中,然后加入89g中间体3,氢气置换气三次,然后控制体系在2atm的氢气压力下还原反应5h。反应结束后,过滤、浓缩,然后加入1.5L水和1L乙酸乙酯溶解,以50%氢氧化钠溶液调节体系pH至8.9,弃去乙酸乙酯相,然后以2*500ml乙酸乙酯洗涤水相两次,得到的水相以3.7%的稀盐酸调节pH至4.5,以4*1.2L乙酸乙酯萃取四次,合并有机相,加入无水硫酸钠200g干燥,经过滤、浓缩得到中间体4,即依那普利。

(5)将152g依那普利加入到2L乙酸乙酯中,控温30℃搅拌溶解,然后加入56g马来酸,控温搅拌30min。反应结束后,降温至0℃,过滤得到粗品。将粗品加入到1.8L异丙醇中,控温30℃搅拌溶解,然后降温至0℃,经过滤、干燥得到马来酸依那普利。

经检测,得到的马来酸依那普利产品纯为99.8%。

报道三、

一种马来酸依那普利的化学合成制备方法,它包括五个步骤:

第一步骤是N,O-双三甲基硅脯氨酸,又称(N-三甲硅基脯氨酸三甲硅脂)的制备: 将1摩尔的L-脯氨酸原料在6倍的四氯呋喃(THF)溶剂中,充分溶解后加入少量干燥的 无水乙酸催化剂,搅拌均匀后,逐步加入2.5摩尔的N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺 (BSA),同时,用冰盐水将反应温度降至0℃以下;在此反应过程中,温度仍可逐渐升 温到室温;此反应时间需要2小时左右,当溶液PH值趋于中性时为反应终止。

第二步骤是N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰基咪唑的制备:

将1.2摩尔N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酸和1.2摩尔咪唑在室温、 常压、无水乙酸酐中进行脱水反应。

第三步骤是将上述反应产物(Ⅱ)和(Ⅲ)在10倍的四氢呋喃(THF)和二氯甲烷(DCC) 混合溶剂中进行常温、常压下的缩合反应。

第四步骤是N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸的制备, 即将依那普利硅酯再加入适量水,进行水解反应得到依那普利,此水解反应可除去保 护基得依那普利(Ⅴ)。

第五步骤是将上述依那普利(Ⅴ)用氯仿溶解后,再加入2摩尔的顺丁烯二酸,在 室温常压下搅拌2-4小时,静置12小时后得目的产物(Ⅰ),然后用丙酮冲洗几遍结晶 物,最后在常温下真空干燥得到目的产物—马来酸依那普利结晶粉末。

参考文献

[1] [中国发明] CN201811650284.3 一种马来酸依那普利的精制方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201710432851.7 一种马来酸依那普利的制备方法

[3] [中国发明] CN202011158992.2 一种马来酸依那普利的制备方法

[4] [中国发明] CN98124593.5 一种新的马来酸依那普利的制备方法