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766-36-9/3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮的制备

背景及概述[1]

格列美脲是治疗II型糖尿病的重要药物,3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮是它的重要关键中间体,以乙酰乙酸乙酯为原料,经溴代,氰化,还原环化,水解,萃取精制五步合成出产品。其中氰化和萃取精制是瓶颈环节,传统氰化工艺采用亚硫酸氢钠和固体氰化钠为原料的NaCN(固体)/NaHSO3)(固体)氰化体系,固体物料需要人工能搬运和溶解,并且NaCN物料剧毒,劳动强度大,反应过程物料粘稠粘壁,不易搅拌,反应时间长,收率低,并产生大量含氰根离子的废酸不易处理;产品萃取精制一直以来都用有机溶剂苯来萃取,萃取液脱溶后为沥青状粘性膏体,再经高温真空蒸馏分离得产品,并且高温产品分解占20%以上,后处理麻烦。

并且苯是强致癌物质,给人身和和环境造成极大危害。因此,开发一种格列美脲中间体的制备方法,不但具有迫切的研究价值,也具有良好的经济效益和工业应用潜力,这正是本发明得以完成的动力所在和基础。

制备[1]

一种格列美脲中间体的制备方法,包括如下步骤:

3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮的制备

(1)以乙酰乙酸乙酯为原料,在强碱乙醇钠存在下,经溴乙烷取代反应,生成2-乙基-3-氧代丁酸乙酯。

(2)2-乙基-3-氧代丁酸乙酯在氰化反应釜中经用NaCN/硫酸氰化体系反应生成2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯,如图1所示,使用的专用设备包括氰化反应釜1以及酸洗釜2,所述氰化反应釜1的上部连接有NaCN计量罐3和硫酸滴加罐4;所述酸洗釜2的上部连接有洗酸计量罐5;且所述氰化反应釜1下部利用管道连接至所述酸洗釜2的上部,所述酸洗釜2的下部利用管道回接至所述硫酸滴加罐4。

详细工艺为:先向氰化反应釜中抽入计量的2-乙基-3-氧代丁酸乙酯,再抽入一定量的30wt%的NaCN液体开启搅拌并降温至0℃以下,所述2-乙基-3-氧代丁酸乙酯和NaCN液体的体积比为1:2;控制硫酸滴加阀慢慢加入65wt%的稀硫酸,控温在0℃,稀硫酸滴加完成的时间为1.5h,稀硫酸可以利用上批产品的洗酸,升温至30℃,搅拌保温反应3h;再静置分层30min后分液,将配制的洗酸(稀硫酸)抽入产品(油层)洗涤,洗涤后的产品再加入无水硫酸钠干燥,最后抽滤得2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯。

(3)2-乙基-3-羟基-3-氰基丁酸乙酯在压力为10atm下催化加氢,采用雷尼镍作为催化剂,再在120℃下回流8h环合生成3-乙基-4-甲基-1-乙酰基-3-吡咯啉-2-酮。

(4)3-乙基-4-甲基-1-乙酰基-3-吡咯啉-2-酮经碳酸钠溶液碱性水解生成3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮。

(5)3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮经乙酸乙酯萃取和重结晶精制得产品,详细工艺为:在萃取釜中,按水解液和萃取剂体积比1:1的比例投料,萃取温度20℃,搅拌1h,静置分层,连续萃取三次,萃尾经检测合格后排放;萃取液在脱溶釜脱除大部分溶剂,使3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮浓度达到约35wt%,停止脱溶,将物料抽入结晶釜;在结晶釜中,开动搅拌,盐水降温,控制温度0℃结晶1h,抽滤,洗涤得粗品;将粗品投入重结晶釜内,加2倍(V/V)乙酸乙酯溶剂,升温至60℃,搅拌溶解30min,再降温至0℃结晶1h,抽滤,洗涤,真空干燥后得精品。

主要参考资料

[1] CN201611241519.4一种格列美脲中间体的制备方法