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771-50-6/3-吲哚甲酸的制备方法

背景及概述[1-3]

目前3-吲哚甲酸作为医药的中间体,用于合成托烷司琼和抗病毒药等,3-吲哚甲酸在医药制造行业中的地位显得越来越重要。

3-吲哚甲酸的制备方法

制备[1]

一种3-吲哚甲酸的制备方法,包括如下步骤:在三口烧瓶中加入1000ml二氯化碳,在二氯甲烷中再加入的117g吲哚和182g三氯乙酰氯(摩尔比为1:1),在氮气的保护下,将温度降至-30℃,缓慢加入280g无水三氯化铝在-30℃以下反应50分钟得到3-三氯乙酰吲哚粗品;将所得的3-三氯乙酰吲哚粗品倒入到适量的冷冻冰水中,进行搅拌20分钟、静置、分层,除去水层后,得到有机层;将所得的有机层用无水硫酸钠进行干燥,过滤,浓缩得到235g3-三氯乙酰吲哚纯品,纯度为95%;将得到的235g3-三氯乙酰吲哚加入1000ml甲醇中,缓慢滴加适量的50%的KOH溶液,升温回流18小时,冷却至室温,再通过浓缩回收甲醇,剩下余液;将余液中加入1500ml水,滴加盐酸调节PH=3~4,再进行过滤,将过滤得到的固体烘干得到144g3-吲哚甲酸粗品;将得到的3-吲哚甲酸粗品用100g的乙酸乙酯打浆25分钟,过滤,干燥得到137g 3-吲哚甲酸纯品,纯度为96.7%,收率为91.8%。

含量检测[2]

盐酸托烷司琼是高度选择性5‑HT受体拮抗剂,适用于预防和治疗癌症化疗、放疗和手术后引起的恶心和呕吐,化学名为内‑1H‑吲哚‑3‑羧酸‑8‑甲基‑8‑氮杂双环[3.2.1]辛‑3‑基酯盐酸盐。在合成该化合物过程中,3‑吲哚甲酸作为起始底物,通过化学反应合成盐酸托烷司琼,因此可能会由于反应不完全而影响药物的纯度和质量,需对其进行检查。盐酸托烷司琼原料及制剂中杂质3‑吲哚甲酸的检测方法,包括如下步骤:

(1)取盐酸托烷司琼原料或制剂,用初始流动相溶解并稀释定容,配制每1ml中含盐酸托烷司琼0.5mg的溶液,以托烷司琼计,作为供试品溶液;

(2)取3‑吲哚甲酸对照品,加初始流动相溶解并稀释定容,配制每1ml中含0.5μg的溶液,作为对照品溶液;

(3)取步骤(1)中制备的供试品溶液与步骤(2)中制备的对照品溶液各50μl分别注入高效液相色谱仪,进行梯度洗脱;

其中:色谱柱:C18;柱温:20~45℃;流动相流速:0.9~1.1ml/min;检测波长:280nm;进样体积:50μl;流动相:流动相A与流动相B的混合物,流动相A是0.02mol/L的乙酸铵溶液,流动相B是甲醇,初始流动相中,流动相A与流动相B的体积百分比为92∶8~82∶18;梯度洗脱:0~30min流动相B的体积百分比由0min时的8~18%均匀增加至30min时的45%;30~40min流动相B的体积百分比维持45%;40~50min流动相B的体积百分比由40min时的45%均匀降低为50min时的8~18%;50~55min流动相B的体积百分比维持50min时的体积百分比。所述的柱温优选25~35℃。所述的流动相流速优选1.0ml/min。所述的色谱柱的尺寸只影响出峰的时间,所以对色谱柱的尺寸要求不严格,尺寸优选250mm×4.6mm。所述的初始流动相中,流动相A与流动相B的体积百分比优选92∶8。所述的高效液相色谱仪优选:日本岛津LC‑20AT,SPD‑20A或美国安捷伦1200型,DAD检测器;其他品牌及型号的高效液相色谱仪也可以。本检测方法是采用高效液相色谱法分析盐酸托烷司琼的纯度及分离3‑吲哚甲酸,以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱,以0.02mol/L的乙酸铵溶液为流动相A,以甲醇为流动相B,进行梯度洗脱。根据对照品溶液和供试品溶液中的出峰时间确定3‑吲哚甲酸存在,根据3‑吲哚甲酸的出峰面积,确定供试品溶液中3‑吲哚甲酸的含量。

应用[3]

CN201510877018.4报道了一种盐酸托烷司琼的制备方法,其特征在于包括如下制备步骤:(A)以3-吲哚甲酸(Ⅰ)为起始原料,添加反应溶剂,与二氯亚砜进行取代反应制得3-吲哚甲酰氯(Ⅱ),然后在缚酸剂三乙胺的存在下直接与α-托品醇(Ⅲ)发生缩合反应,生成托烷司琼(Ⅳ);(B)托烷司琼(IV)在乙醇中与盐酸发生酸碱成盐反应,生成盐酸托烷司琼(V)。本发明工艺反应所用到的原料均为常规的试剂,市场上很容易获得,且成本低廉;条件简单不苛刻,常规的制备设备就能满足生产需求,容易控制,可实现工业化生产;二氯甲烷和四氢呋喃沸点较低容易蒸干,节能安全。

参考文献

[1][中国发明]CN201510859571.5一种3-吲哚甲酸的制备方法

[2][中国发明,中国发明授权]CN201110381957.1盐酸托烷司琼原料及制剂中杂质3-吲哚甲酸的检测方法

[3] CN201510877018.4一种盐酸托烷司琼的制备方法