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80756-85-0 / 一种AE-活性酯的化学合成方法

背景技术

AE-活性酯主要用于生产头孢类抗生素。在本发明作出之前,现有技术AE-活性酯的化学合成方法是由原料合成而得。由于该方法产生大量的副产物三苯基氧磷和2-硫化苯并噻唑,却没有合适的回收方法,仅作为废渣焚烧,所以生产成本高昂,且从环保角度来看,污染问题严重,环境问题突出。

发明内容

为了克服现有技术中AE-活性酯的合成成本高昂、污染环境、副产物未得到有效利用的不足,本发明提供了一种工艺合理、生产安全可靠、反应收率高、生产成本低的AE-活性酯的化学合成方法。

为达到发明目的本发明采用的技术方案是:一种AE-活性酯(V)的化学合成方法,其特征在于所述的方法如下:以氨噻肟乙酸(I)、二苯并噻唑硫醚(II)、三苯基磷(III)为原料在催化剂存在下、在有机溶剂中充分反应后,反应液过滤,滤饼经洗涤干燥得到所述的AE-活性酯,滤液再加入双(三氯甲基)碳酸酯(IV),反应得到二苯并噻唑硫醚与三苯基磷,所述苯并噻唑硫醚与三苯基磷回收后,可再次作为原料合成AE-活性酯,从而达到循环使用的效果;所述的催化剂为下列之一:①三乙胺;②吡啶;③3-甲基吡啶;④N-甲基吡咯;⑤N-甲基四氢吡咯;所述的有机溶剂为下列之一:①四氢呋喃;②苯;③甲苯;④二甲苯;⑤氯苯;⑥二氯苯;⑦二氯甲烷;⑧三氯甲烷;⑨四氯化碳;⑩二氯乙烷。

所述氨噻肟乙酸、二苯并噻唑硫醚、三苯基磷、双(三氯甲基)碳酸酯、催化剂物质的量之比为1∶1.2~1.5∶1.2~1.5∶0.34~0.8∶0.05~1,有机溶剂用量为氨噻肟乙酸质量的3~20倍。

反应式如下:所述反应温度均为0~80℃,反应总时间3~16h。

所述催化剂优选为吡啶。

所述催化剂也可为三乙胺。

所述有机溶剂优选为二氯甲烷。

具体的,所述的方法如下:往含有氨噻肟乙酸、二苯并噻唑硫醚和催化剂的有机溶剂中,常温搅拌下缓慢滴加溶有三苯基磷的有机溶剂,滴加完毕后,在20~60℃下反应3~8h,反应结束后反应液冰浴冷却,过滤,滤饼用甲醇洗涤,真空干燥得到所述的AE-活性酯,滤液搅拌下缓慢滴加溶有双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂,滴加完毕后,于20~60℃下反应3~8h,反应结束后,过滤,滤饼用甲醇洗涤,得二苯并噻唑硫醚,滤液浓缩,甲醇重结晶,得三苯基磷。

优选的,所述的方法如下:往含有氨噻肟乙酸、二苯并噻唑硫醚和吡啶的二氯甲烷中,常温搅拌下缓慢滴加三苯基磷的二氯甲烷溶液,滴加完毕后,在20~25℃下反应3h,反应结束后反应液冰浴冷却,过滤,滤饼用甲醇洗涤,真空干燥得到所述的AE-活性酯;所得滤液搅拌下缓慢滴加双(三氯甲基)碳酸酯的二氯甲烷溶液,滴加完毕后,于20~25℃下反应3h,反应结束后,过滤,滤饼用甲醇洗涤,得二苯并噻唑硫醚,滤液浓缩,甲醇重结晶,得三苯基磷;氨噻肟乙酸、二苯并噻唑硫醚、三苯基磷、双(三氯甲基)碳酸酯、吡啶物质的量之比为:1∶1.2∶1.2∶0.35∶0.5。

或者,所述的方法如下:往含有氨噻肟乙酸、二苯并噻唑硫醚和吡啶的二氯甲烷中,常温搅拌下缓慢滴加三苯基磷的二氯甲烷溶液,滴加完毕后,在25~30℃下反应4h,反应结束后反应液冰浴冷却,过滤,滤饼用甲醇洗涤,真空干燥得到所述的AE-活性酯;所得滤液搅拌下缓慢滴加双(三氯甲基)碳酸酯的二氯甲烷溶液,滴加完毕后,于25~30℃下反应4h,反应结束后,过滤,滤饼用甲醇洗涤,得二苯并噻唑硫醚,滤液浓缩,甲醇重结晶,得三苯基磷;氨噻肟乙酸、二苯并噻唑硫醚、三苯基磷、双(三氯甲基)碳酸酯、吡啶物质的量之比为:1∶1.2∶1.2∶0.5∶1.0。

本发明所述的AE-活性酯的化学合成方法的有益效果主要体现在:(1)工艺路线先进,工艺条件合理,所用的原料廉价易得,操作简单安全;(2)由于将副产物转化为反应原料,可再次投入使用转化为AE-活性酯,大为提高了反应收率,降低了生产成本,而且基本无三废,具有较大的实施价值和社会经济效益。

合成方法

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述,但本发明的保护范围并不仅限于此:投料摩尔比为氨噻肟乙酸:二苯并噻唑硫醚:三苯基磷:双(三氯甲基)碳酸酯:吡啶=1∶1.2∶1.2∶0.35∶0.5。

在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的500ml四口烧瓶中,加入20g(0.0995mol)氨噻肟乙酸,按比例加入二苯并噻唑硫醚,吡啶和100ml二氯甲烷,开启搅拌,在常温、剧烈搅拌下慢慢滴加三苯基磷的80ml二氯甲烷溶液,加毕,在20~25℃的温度下搅拌反应3h(t1),冰浴冷却,过滤,滤饼用甲醇洗涤,真空干燥,得AE-活性酯29.1g(0.08314mol,理论值为0.0995mol),收率为83.6%,含量为98.6%(LC);滤液剧烈搅拌下慢慢滴加双(三氯甲基)碳酸酯的50ml二氯甲烷溶液,加毕,在20~25℃下继续反应3小时(t2),反应结束后,过滤,滤饼用甲醇洗涤,得二苯并噻唑硫醚16.6g(0.05mol,理论值为回收所得量与未参加反应的量之和,此处应为0.0995×1.2-0.0995+0.0995/2=0.07mol),收率为71.43%,含量为98.1%(LC),滤液浓缩,甲醇重结晶,得三苯基膦22.9g(0.0874mol,理论值为0.1194mol),收率约73.2%,含量为98.3%(LC)。