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823-54-1 / 3-溴-4-氯苯胺的制备

背景及概述[1]

3-溴-4-氯苯胺可作为医药合成中间体,如可用于制备维莫地尼(Vismodegib),商品名为Erivedge,化学名为2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺,是由Curis、Genentech和Evotec合作研发,于2012年1月30号通过美国食品与药物管理局(FDA)上市审批,作为Hedgehog通路小分子靶向抑制剂用于基底细胞癌的治疗。维莫地尼能够有效抑制Hedgehog通路的Smoothened癌蛋白,并具有良好的溶解度、游离率及临床效果。

3-溴-4-氯苯胺的制备

制备[1]

3-溴4-氯苯胺制备如下:

3-溴-4-氯苯胺的制备

1)在3L的三口瓶中加入对氯硝基苯(157.5g,1mol),加入2L硫酸水溶液(质量分数为80%)溶解,并加热至80℃溶解,待固体溶解完全,再向上述反应液中慢慢加入1.5mol的溴代试剂(溴素或溴酸钾),加毕保温反应3小时,反应完全后将反应液冷却,并慢慢倒入10kg的碎冰中,搅拌有大量固体析出,过滤,滤饼用大量水洗,烘干,得到中间体2,黄色固体217.5g,收率:92%。

2)在3L的三口瓶中加入步骤1)得到的中间体2(217.5g,0.92mol),加入1300ml乙醇和还原铁粉(103g,1.84mol),并缓慢加热至78℃回流反应3小时,反应完全后将反应液冷却,过滤,浓缩,得到3-溴4-氯苯胺黄色固体180.5g,收率:95%。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.16(1H,d,J=8.5),6.92,(1H,d,J=2.65),6.54(1H,dd,J=8.5,2.62),3.71(2H,br.s)。

参考文献

[1]CN201410669854.9一种工业化合成维莫地尼的方法