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84392-17-6/4′-三氟甲基联苯-2-羧酸的制备方法

背景及概述[1]

4'-三氟甲基联苯-2-羧酸是一种4’-卤烷基联苯基-2-羧酸。4’-卤烷基联苯基-2-羧酸是一种重要的用于药物的制造的中间体。具体而言,4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸本身是一种在名称为联苯利平下的已知的药物活性成分。联苯利平降低了血浆中的胆固醇含量以及甘油三酯的部分(Arteriosclerosis,1987,64,27-35)。因此4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸是一种用于治疗心脏以及循环障碍的药物。

4'-三氟甲基联苯-2-羧酸的制备方法

制备[1]

1.制备邻苯二甲酸单异丙酯

使邻苯二甲酸酐(14.8g,100mmol)悬浮在100ml的具有回流冷凝器的圆底烧瓶中的iPrOH(异丙醇)(50ml)中并且将其在沸腾下加热6小时。将清澈的溶液冷却到室温之后,将其通过蒸发进行浓缩并且将剩余的无色油状残余物在真空中干燥,在此过程中,它缓慢结晶出并且得到了作为一种无色固体的产品(20.8g,99%)。1H-NMR(600MHz,CDCl3) δ=12.46(s,1H),7.85(d,3J=7.6Hz,1H),7.64(d,3J=7.6Hz,1H),7.54(t,3J=7.6Hz,1H),7.49(t,3J=7.6Hz,1H),5.24(h,3J=6.2Hz,1H),1.32(d,3J=6.7Hz,6H)ppm。 13C-NMR(151MHz,CDCl3)δ=172.6,167.5,133.7,132.0,130.4,129.6,129.5,128.5,69.5,21.3ppm。

2.制备邻苯二甲酸单异丙酯钾

将邻苯二甲酸单异丙酯(10.4g,50.0mmol)溶解在250ml圆底烧瓶中的2-丙醇(20ml)中。在室温下在30min的过程中缓慢滴加氢氧化钾(3.30g,50.0mmol)在2-丙醇中的溶液。当加入完成时,将混合物再搅拌半小时,然后除去溶剂并且将剩余的无色固体用甲基叔丁基醚(100ml)吸收。将悬浮液再搅拌15min,在此过程中沉淀出大量无色的固体,将其过滤出,用甲基叔丁基醚(3×50ml)洗涤并且在真空中干燥。得到了作为无色固体的盐(9.82g,80%)。1H-NMR(400MHz,D2O)δ=7.64(d,3J=7.5Hz,1H),7.42-7.52(m,2H),7.36(t,3J=7.5Hz,1H),5.09(h,3J=6.2Hz,1H),1.29(d,3J=6.2Hz,6H)ppm。13C NMR(101MHz,D2O)δ=176.6,169.9,141.0,132.3,129.2,128.8,128.8,127.4,70.8,21.3ppm。

3.制备4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸异丙酯

将氯化铜(I)(5.94mg,0.06mmol)、1,10-菲咯啉(10.8mg,0.06mmol)、Pd(acac)2(乙酰丙酮钯(II))(1.83mg,0.06mmol)、2-(二叔丁基膦基)联苯基(John-Phos)(5.37mg,0.018mmol)以及邻苯二甲酸单异丙酯钾(493g,2.00mmol)称量到20ml的顶部空间的小瓶中,在真空中干燥30min中并且用氮气反向填充,并且加入一个新鲜脱气的均三甲苯以及N-甲基吡咯烷酮的溶液(4.0ml,3∶1)以及4-氯三氟苯(361g,2.00mmol,2677μl)。将该有机反应混合物在170℃搅拌16h。冷却到室温之后,将红棕色溶液过滤并且用乙酸乙酯洗涤并且然后用含水HCl洗涤,再次用乙酸乙酯进行萃取并且然后干燥。 将剩余的棕色油使用快速色谱法进行纯化(硅胶,正己烷/乙酸乙酯,9∶1)并且获得了作为一种无色油的产物(409mg,66%)。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ=7.92(d,3J=7.9Hz,1H),7.66(d,3J=8.2Hz,2H),7.52(t,3J=7.4Hz,1H),7.40-7.46(m,3H),7.31(d,3J=7.7Hz,1H),5.01(h,3J=6.2Hz,1H),1.04(d,3J=6.2Hz,6H)ppm。13C-NMR(151MHz,CDCl3)δ=167.4,145.4,140.9,131.3,131.1,130.3,129.9,129.3,129.1,128.8,127.7,125.1,124.7(q),123.3,68.5,21.1ppm。

4.制备4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸

在室温下,将在200g的N-甲基吡咯烷酮中的50.7g的4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸异丙酯(0.165mol)引入到0.5l的磺化烧杯中作为初始加料,该烧杯具有精密研磨的玻璃搅拌器以及回流冷凝器,并且将其与196g的20%浓度的氢氧化钾溶液混合。将该反应混合物在90℃至95℃下搅拌过夜。然后将其冷却到室温并且用300ml的20%浓度的盐酸酸化到pH 1-2。将反应悬浮液在搅拌3h之后冷却到10℃。将沉淀滤出并且将过滤残余物用大量的水洗涤。然后将湿的产物在真空干燥箱中在40℃并且在20毫巴下干燥过夜。这生成了作为一种无色固体的31.7g的4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸(0.119mol,72%)。

参考文献

[1] [中国发明] CN201110066954.9 用于制备4''-卤烷基联苯基-2-羧酸的方法