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84625-61-6/伊曲康唑抗肿瘤作用机制

伊曲康唑是一种三唑类抗真菌药物,能抑制麦角固醇合成过程中的关键酶——羊毛固醇14α-去甲基化酶(14 alpha-demethylase,14DM),致使真菌细胞膜中的麦角固醇耗竭而甲基固醇堆积,这种固醇成分的不平衡破坏膜的完整性,抑制真菌生长乃至杀灭真菌。近期研究发现伊曲康唑对多种实体瘤的生长、侵袭、转移有抑制作用。其抑瘤效应在非小细胞肺癌、基底细胞癌及前列腺癌Ⅱ期临床试验中均得到证实,最近有报道伊曲康唑可有效治疗婴儿血管瘤。现针对目前已证实的伊曲康唑的抗肿瘤作用机制作一综述。

伊曲康唑抗肿瘤作用机制

抗血管生成

新生血管生成是肿瘤生长与转移的必要步骤。伊曲康唑抑制血管内皮细胞的增殖、迁移、趋化及管腔的形成。伊曲康唑对血管内皮细胞生长的抑制具有选择性,对非内皮来源的细胞如人包皮成纤维细胞、淋巴细胞则无抑制作用。

1.诱导血管内皮细胞细胞周期停滞

14DM是伊曲康唑抗血管生成的主要作用靶点。伊曲康唑通过抑制14DM而限制人脐静脉血管内皮细胞(human umbilical vein endothelial cell,HUVEC)由G1期向S期的转换,该过程中周期素依赖激酶2(cyclin-dependent kinase 2,CDK2)、细胞周期素D和p53无明显变化,伊曲康唑对细胞周期素A、细胞周期素E和p21基因表达的抑制呈剂量依赖性。14DM抑制剂阿扎司他、敲除14DM基因或阻断其表达均可使细胞周期停滞在G1期。

2.抑制内皮细胞中胆固醇合成、转运及哺乳动物雷帕霉素信号传导

细胞内胆固醇主要来自内质网合成和细胞外胆固醇转运。哺乳动物雷帕霉素(mammalian target of rapamycin,mTOR)靶点是调节细胞生长和增殖的重要信号传导分子和蛋白激酶,处于自稳状态的胆固醇则是mTOR信号传导通路的重要输入信号,因此也被称作细胞膜胆固醇浓度的"潜在感应器" 。内皮细胞对细胞内胆固醇的自稳特别敏感,mTOR的活化可诱导血管内皮细胞生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)2的表达及内皮细胞增殖。

作为14DM抑制剂,伊曲康唑可抑制细胞内胆固醇的从头合成。在经伊曲康唑处理过的内皮细胞中,游离胆固醇多被局限于晚期内含小体和溶酶体,提示伊曲康唑可阻断胆固醇从内含小体及溶酶体的进一步转运,从而使mTOR的信号传导通路处于关闭状态,表现为mTOR下游激酶p70S6K、真核细胞翻译起始因子4E结合蛋白1和蛋白激酶B(Akt)的磷酸化均受到抑制。

此外,钙离子释放剂毒胡萝卜素可通过改变内含小体及溶酶体中的钙浓度而逆转伊曲康唑对细胞内胆固醇转运的抑制作用,激活mTOR下游激酶p70S6K。最新的研究证实伊曲康唑可直接抑制HUVEC中线粒体蛋白-电压依赖阴离子通道1(voltage-dependent anion channel 1,VDAC1)的活性而干扰线粒体代谢,细胞内AMP/ATP比例随之上升,进而激活AMP活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)信号传导通路,磷酸化的AMPK最终可抑制mTOR的活化。在敲除VDAC1后的内皮细胞中未观察到伊曲康唑的上述效应,由此可以推断VDAC1可能是伊曲康唑抗血管生成的重要靶位。

3.干扰VEGF与VEGFR间的结合

在内皮细胞中,伊曲康唑可诱导VEGFR2低糖基化,致使VEGFR2转运及成熟障碍,细胞表面VEGFR2表达减少,VEGFR2自身磷酸化受到抑制,其下游底物磷脂酶Cγ也不能被激活。此效应与抑制14DM无关,在小剂量时出现,说明伊曲康唑是一种作用机制独特的血管生成抑制剂。伊曲康唑还可抑制成纤维细胞生长因子受体3的磷酸化,阻断其与碱性成纤维细胞生长因子的结合。VEGFR2和成纤维细胞生长因子受体3信号传导受阻后则可抑制血管内皮细胞的迁移、趋化及管腔的形成;在非小细胞肺癌裸鼠模型中,口服伊曲康唑可使未经治疗患者的肿瘤生长显著受抑,富含血管区域明显缩窄。

抑制Hedgehog信号传导

Hh(Hedgehog)信号传导在脊椎动物胚胎发育过程中发挥着重要调控作用,其主要负责许多器官与组织的类型分化,胚胎发育成熟后通常处于失活状态。在无Hh配体时,肿瘤抑制蛋白PTCH1可抑制G-蛋白耦联受体样跨膜蛋白——SMO蛋白的活性;而在Hh配体存在时,Hh配体可与初级纤毛表面的PTCH1结合后解除对SMO活性的抑制,从而启动信号传导级联反应,其中的关键步骤是激活锌指转录因子GLI1,GLI1进而转位至细胞核中,启动下游多个Hh靶基因的转录,这些靶基因参与肿瘤细胞存活、细胞增殖、血管生成及上皮间质转换等重要细胞事件。

Hh信号传导通路在多种肿瘤组织中异常激活,如胃癌、基底细胞癌、小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌、髓母细胞瘤、胸膜间皮细胞瘤、膀胱癌等。在痣样基底细胞癌综合征及散发性基底细胞癌患者中均存在PTCH1基因的失活性突变,Hh信号传导也因此处于激活状态。目前研究证实在肿瘤细胞中持续活化的Hh信号传导与肿瘤干细胞的维持、肿瘤细胞对化疗和放疗的抵抗密切相关。

基底细胞癌临床队列研究发现,伊曲康唑通过阻止SMO在初级纤毛中的聚集而抑制Hh信号传导,其抑制效应强大而持久,其半数致死浓度(IC50)仅为800 nmol;口服用药即可维持数月的疗效,Ki-67及GLI1 mRNA表达显著下降,瘤体也随之缩小。目前已有临床试验探讨伊曲康唑联合其他药物(如三氧化二砷等)对进展期基底细胞癌的疗效,结果发现部分疗效与GLI1 mRNA表达受到抑制有关,但瘤体未见缩小。

诱导自噬

在HUVEC细胞中,伊曲康唑可通过抑制Akt而诱导自噬,使细胞停滞于G1期,表现为自噬小体膜相关微管蛋白轻链3Ⅱ表达增加,形态学研究证明伊曲康唑处理过的内皮细胞中自噬小体增加。伊曲康唑还可促进自噬小体相关基因PtdIns3K-BECN1-ATG14复合体的形成;敲除自噬过程中的关键蛋白ATG5和BECN1后可部分逆转伊曲康唑的抑制效应。最近在胶质母细胞瘤的研究中发现伊曲康唑诱导自噬与其阻止胆固醇的细胞内转运有关。

逆转多药耐药

多药耐药主要机制与ABC转运蛋白活性增强有关,其中最常见的转运蛋白是P-糖蛋白(P-gp),近年来逆转多药耐药已成为临床肿瘤治疗中极为活跃的研究领域之一。伊曲康唑在临床剂量下即可抑制P-gp的功能,在过度表达P-gp的细胞株中可使P-gp转运蛋白活性下降50%。此外,伊曲康唑还可抑制另一种ABC转运蛋白——乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的活性,在较低剂量时即可逆转对DNA拓扑异构酶抑制剂拓扑替康的抵抗。

结语

伊曲康唑在治疗剂量下即可发挥抗肿瘤效应,尤其是对非小细胞肺癌、基底细胞癌及前列腺癌。主要的作用机制包括抗血管生成及抑制Hh信号传导通路。值得注意的是,与其他靶向治疗相似,单独应用伊曲康唑治疗肿瘤有可能诱导耐药性,所以联合应用针对不同靶点抑或针对肿瘤干细胞的药物值得深入研究。伊曲康唑在临床应用已近25年,具有口服生物利用度高、安全性好等特点,所以极有可能成为有临床应用前景的抗肿瘤候选药物。