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84625-61-6/伊曲康唑主要用于治疗哪些疾病?

【背景及概述】[1][2]

伊曲康唑(itraconazole)为三唑类广谱抗真菌药,由美国强生公司研制,分子式为C35H38Cl2N8O4 ,不溶于水,分子结构中有3个手性中心,是由4种异构体按1∶1∶1∶1组成的消旋体混合物。目前临床所用的伊曲康唑剂型有胶囊剂、口服液和注射液,后2种剂型以羟丙基-β-环糊精为增溶剂,包裹亲脂性的伊曲康唑制成。1992年9月,伊曲康唑胶囊获FDA批准,在美国上市;次年在我国上市;口服液、注射液分别于1997年和1999年,在美国上市;并于2003 -2004年,进入中国,在中国上市。10多年来,已经广泛用于治疗多种真菌感染性疾病。

伊曲康唑作用机制与酮康唑类似,通过干扰真菌细胞膜的重要成分麦角甾醇的合成而发挥抗真菌作用,可用于浅表真菌感染及深部真菌引起的系统感染,包括皮肤癣菌、念珠菌、曲霉菌、组织胞浆菌、着色真菌、芽生菌、球孢子菌等,由于其良好的疗效和低毒性,在临床上发挥重要作用。伊曲康唑抗菌谱广、活性强,可适用于不同病情患者的需求;临床研究表明,伊曲康唑耐受性、安全性良好,使得其在临床上浅表真菌、系统深部真菌及真菌预防感染广泛应用。伊曲康唑在体内具有非线性药代动力学过程,患者在长期或大剂量使用时,可能引起药物蓄积而产生毒副作用;另外,通过抑制肝药酶及P-糖蛋白等作用,导致大量与其相关的药物相互作用产生,且大多具有显著的临床意义,由此引起的药物安全性问题必须予以重视,必要时应注意监测血药浓度,调整给药剂量。

【结构】[3]

伊曲康唑主要用于治疗哪些疾病?

【适应症】[3]

伊曲康唑用于治疗皮肤、黏膜和内脏真菌感染,对皮肤癣菌(毛癣菌、小孢子菌、絮状表皮癣菌)、酵母菌(新型隐球菌、念珠菌、糠秕孢子菌)、曲霉菌、组织胞浆菌、巴西副球孢子菌、申克氏孢子丝菌、某些镰刀菌、分枝孢子菌、皮炎芽生菌等都有效。

【规格】[3][4]

片剂:100 mg。胶囊: 100mg。口服液: 10mg/mL。注射剂:25mL:250mg。

【用法用量】[3]

1. 推荐治疗方案为外阴阴道念珠菌病:200 mg,一日2次,用药 1日;或200 mg,一日1次,用药3日。

2. 花斑癣:200 mg,一日1次,用药7 日。

3. 体股癣和手足癣:100 mg,一日1次,用药15日(高度角化的区域,如跖部足癣和掌部手癣,需100 mg,一日1次,用药30日)。

4. 口腔念珠菌病: 100 mg,一日1次,用药15日。

5. 真菌性角膜炎:200 mg,一日1次,用药21 日。

6. 指甲癣:200 mg,一日2次,每月第一周服药7日为一疗程,用3疗程。

7. 趾甲癣用4疗程。

8. 深部真菌病: 一般100~200 mg/日,最高达 400 mg/日,连用数月。

【药理作用】 [3]

伊曲康唑是一种合成的广谱抗真菌药,为三氮唑衍生物,通过抑制真菌细胞的麦角甾醇的合成而发挥抗真菌效应。

【药代动力学】[3]

口服后3~4 小时血药浓度达峰值,t1/2为17~24小时。在肺、肾、肝、胃、脾和肌肉中的药物浓度比相应的血浆浓度高2~3倍,在富含角蛋白的组织中,尤其是皮肤中的浓度比相应的血浆浓度高4倍。在停药后,治疗浓度在皮肤维持4周,在甲维持数月。

【药物相互作用】[5]

1. 避免合用: 利福平、利福布汀、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、异烟肼。

2. 通道阻滞剂 ,心脏负性肌力叠加。

3. 合用以下药物时需检测不良反应或适当减量: 华法林、环孢素、他克莫司、西罗莫司、地高辛等。④伊曲康唑浓度增加: 红霉素、克拉霉素、利托那韦、茚地那韦。

【不良反应】[3]

偶有轻微不良反应,最常见的有胃肠道不适、恶心、腹痛、消化不良、乏力、头痛,偶有暂时性血清氨基转移酶增高、过敏性皮疹、月经紊乱。

【注意事项】[3]

1. 儿童不宜使用。孕妇禁用。哺乳期妇女不宜使用。

2. 肝功能异常者慎用。

3. 当发生神经系统症状时,应终止治疗。

4. 对肾功能不全的患者,应监测本药的血浆浓度,以确定适宜的剂量。

5. 进餐时服用,可很好吸收并迅速分布于组织中。

6. 应注意该药与其他药物同时使用时的相互作用。

7. 广谱抗真菌药,适用于曲霉菌属、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌,对镰刀霉活性较低,对毛霉菌无效。

8. 静脉输液时,使用专门配备的50mL生理盐水和带滤器输液延长管。静滴完成后拆除延长管并用生理盐水冲洗管道。

9. 侵袭性真菌感染,序贯使用口服制剂时,宜选择口服液。

10. 具有负性肌力作用,不宜用于充血性心力衰竭的患者。

11. 口服液宜空腹使用,胶囊宜餐后服用。

12. 口服液和胶囊剂量不能相互通用。

【禁忌】[5]

1. 对伊曲康唑及伊曲康唑辅料过敏者。

2. 静脉输液含有氯化钠,禁用于不能注射氯化钠的患者。

3. 严重肾功能受损者。

4. 禁用于孕妇,除非危及生命的患者。

【制备】[6]

方法1:伊曲康唑的合成工艺包括主链九步,侧链三步。其反应的最后一步为缩合反应,即由2,4-二氢-4-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-(1-甲基丙基)-]-H-1,2,4-三唑-]-酮与顺-[2-(2,4-二氯苯 基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4]-甲基磺酸酯在碱性条件下缩合得伊曲康唑粗品。

伊曲康唑主要用于治疗哪些疾病?

方法2:一种高品质、高收率的伊曲康唑的合成方法,合成步骤包括:

1)将磺酸酯物溶解在有机溶剂中,并与无机碱水溶液、抗氧化剂和季铵盐类相转移催化剂混合。其中:无机碱与磺酸酯物的克分子比为10~20:1;有机溶剂与磺酸酯物的质量比为10~20:1;抗氧化剂与磺酸酯物的质量比为0.005~0.05:1;季铵盐类相转移催化剂与磺酸酯物的质量比为0.05~0.20:1。

2)加入羟基物。羟基物与磺酸酯物的克分子比为0.8~1.5:1。

3)升温至50~110℃,回流反应5~20小时。

4)之后降温至40℃,分去水相。

5)继续降温至20~30℃,过滤得伊曲康唑粗品。

【主要参考资料】

[1] 陈江飞, 苗彩云, 朱素燕, 等. 抗真菌药伊曲康唑的临床药理学研究进展[J]. 中国临床药理学杂志, 2009 (2): 153-157.

[2] 王进, 肖永红. 伊曲康唑的药理作用和临床应用[J]. 中国实用内科杂志, 2006, 26(3): 387-388.

[3] 临床实用药物手册

[4] 临床处方药物手册

[5] 协和抗感染手册

[6] 姜根华;刘遵利;白伟;郭辰昱.一种伊曲康唑的合成方法. CN200710056778.4,申请日2007-02-13