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86-42-0 / 阿莫地喹的主要药理作用是什么

背景及概述[1-2]

阿莫地喹为Parke-Davi公司(辉瑞)开发的抗疟疾药物,目前美国药典收载了阿莫地喹和阿莫地喹盐酸盐。阿莫地喹上市的剂型有普通片剂,口服混悬液,例如:Basoquinsuspensions,Camoquinsuspensions,Flavoquinsuspensions。盐酸阿莫地喹,上市的剂型为片剂。目前已经上市的阿莫地喹固体制剂都是普通制剂,例如basoquin片,camoquin片,这些固体制剂不适合儿童老人等吞咽有困难的病人使用。

盐酸阿莫地喹原料药《USP28–NF23》已收录,制剂在《USP28–NF23》和《中国药典2015版》均已收录,通过抑制裂殖体DNA复制与转录过程,而呈现强烈地抗疟作用,临床主要用于已发作的疟疾,也可预防其发作,并可根治恶性疟,此外还可以用于阿米巴肝脓肿、肺吸虫病、肝吸虫病以及某些自身免疫性疾病,目前,盐酸阿莫地喹(AmodiaguineHydrochioride)与青蒿琥酯(Artesunate)联合用药,是世界卫生组织(WHO)推荐的优质抗疟药。目前常用的阿莫地喹的制备方法如下:对乙酰氨基酚为原料,在醇体系中进行曼尼希反应引入单取代N,N-二乙基亚甲基,经水解后,与4,7-二氯喹啉作用生成阿莫地喹;以对硝基苯酚为起始原料经曼尼希反应后,经氢化后与4,7-二氯喹啉作用生成阿莫地喹,上述合成路线所制得的阿莫地喹,以对乙酰氨基酚为起始原料制备时,曼尼希反应、水解反应、缩合反应每步都要进行分离,所需生产设备多,工艺时间长,操作繁琐,总收率低,曼尼希反应用醇作为溶剂对环境和人体有一定的危害;以对硝基苯酚为起始原料的工艺,在氢化还原时要用到高压反应釜,且氢气的爆炸极限很低,有安全隐患。

药理作用[3]

阿莫地喹为氨基喹啉类抗疟药,是一种有效的裂殖体杀灭剂。其抗疟作用与氯喹相似,作用于红内期疟原虫,能迅速控制临床症状。本品对于抗氯喹的疟原虫也有效。

药动学

阿莫地喹口服后迅速经胃肠道吸收,血药浓度峰值健康志愿者平均在30min后达到,疟疾患者1.75h达到。

适应症

阿莫地喹用于治疗各种疟疾,尤其是治疗对其他抗疟药(如氯喹)产生耐药的恶性疟原虫引起的疟疾,也用于疟疾的急性发作,具有良好的耐受性。

本品还可用于治疗肝阿米巴病、华支睾吸虫病、肺吸虫病、结缔组织病等,另可用于治疗光敏性疾患,如日晒红斑症。

用法用量

口服卫生部推荐的治疗恶性疟方案:每日顿服青蒿琥酯片200mg和阿莫地喹片600mg,连服3日。预防用每周顿服2片。治疗用首日顿服3片,第2、3日各顿服2片。

不良反应

与氯喹类似,偶见呕吐、恶心、腹泻、眩晕等,长期应用可产生指甲、皮肤、硬腭成青灰色。

注意事项

(1)严重心脏病及肝、肾损害者忌用;妊娠妇女慎用。

(2)本品因可引起肝炎周围神经炎及粒细胞缺乏等,服用时如出现这些情况应立即停药。

(3)本品急性毒性与氯喹不同,过量无心血管症状,大剂量可产生昏厥、痉挛、惊厥和不自主运动。

(4)本品对恶性疟疾有根治效果,但近年来发现有某些疟疾对本品产生抗药性,使疗效降低,因而需改用其他抗疟药或采用联合用药。

(5)本品不能阻止疟疾复发,但因作用较持久,故能使复发疟疾推迟;因毒副作用,不推荐用于预防疟疾。

剂型规格

盐酸阿莫地喹片150mg(按阿莫地喹计)。

制备[4]

一种阿莫地喹及阿莫地喹盐酸盐生产工艺,包括:①粗侧链制备;②精侧链制备;③原盐制备;⑤阿莫地喹精制;⑥阿莫地喹盐酸盐精制。详细流程如下:

①粗侧链制备:在反应锅中依次投入对乙酰氨基酚,多聚甲醛,再由计量罐中加入已备好的二乙胺及95%乙醇回流反应。反应完毕后,开循环水、冰盐水冷却;将物料分次均匀放入离心机甩干,得侧链粗品,称量后交精制岗位。

②精侧链制备:将侧链粗品投入反应锅中,加入乙醇后回流反应。反应完毕后,开循环水、冰盐水冷却;将物料分次均匀放入离心机甩干,得精侧链,称量、取样,交下岗位制原盐。

③原盐制备:在原盐反应锅内配好盐酸,加入侧链,回流反应。反应完毕后循环水冷却。加液碱调pH值,再加入5.7—二氯喹啉,回流反应,反应完毕后,开循环水、冰盐水冷却;放料至离心机甩离,甩干后的物料转入中转桶,原盐称量并记录。

④粗盐制备:将原盐投入脱色锅中,再加入纯化水,再加入活性炭,加热保温脱色。压滤至粗品结晶锅,减压浓缩水,加入乙醇,冷却结晶。将物料均匀放至离心机甩干物料后,把物料取出,称重、取样检验,交下岗位。

⑤阿莫地喹精制:在脱色锅中加入纯化水,再加入粗盐、活性炭,保温脱色。压滤,再加入液碱,调pH值,放料至离心机甩离,用纯化水洗涤。洗涤甩干后的精倍司切成小块,装入布袋中,放入烘柜烘盘内干燥。在烘柜干燥后,由打粉机粉碎成小颗粒,由真空抽入双锥真空干燥器减压干燥。将检验合格的一定量的倍司,用真空抽入双锥中,开启双锥旋转,混合,得到一批质量均匀的倍司,进行包装。

主要参考资料

[1] CN201510949166.2一种盐酸阿莫地喹的连续制备方法

[2] CN200610095353.X一种阿莫地喹固体口服药物组合物

[3] 国家基本药物用药手册

[4] CN201710075350.8一种阿莫地喹及阿莫地喹盐酸盐生产工艺