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86695-06-9(R)-(+)-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基-1-丁醇的制备

背景及概述[1-2]

(R)-(+)-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基-1-丁醇可作为医药合成中间体,可由(D)-缬氨酸为反应原料进行制备,也可以Boc-D-缬氨酸甲酯为反应原料制得。

(R)-(+)-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基-1-丁醇的制备

制备[1-2]

方法一:

1)D-缬氨酸甲酯:将1.245mL的SOCl2(2.03g,17.07mmol,1.0eq)在氩气下溶解于80mL的MeOH吸收液中,观察到气体产生,将溶液冷却至0℃,以固体形式分批加入2.0g(D)-缬氨酸(17.07mmol,1.0eq)固体,然后将反应混合物在回流下加热4小时。随后,在真空下直接从反应容器中除去溶剂,并分离出2.583g的白色(D)-缬氨酸甲酯(15.4mmol,Ca.90%),将其不进一步纯化。

2)(2R)-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基丁烷-1-醇:在装有回流冷凝器、滴液漏斗、隔垫和磁力搅拌器的加热的250mL圆底烧瓶中,在氩气下,将镁(77.04mmol,5.0当量)与一粒碘一起搅拌,然后用钙稍微覆盖,通过滴液漏斗加入20毫升的吸收Et2O,在80mL绝对吸收中提取8.11mL溴苯(12.10g,77.04mmol,5.0当量)。将溶液稍微煮沸,将反应混合物再搅拌40分钟直至Mg完全溶解,并分批少量加入2.583g(D)-缬氨酸甲酯(15.41mmol,1.0eq)。将该反应搅拌另外19小时,然后通过添加NH4Cl(水溶液)终止。将水相用Et2O萃取3次,并用CH2Cl2萃取2次,将合并的有机相用Na2SO4干燥,并在真空下除去溶剂,得到1.997g(R)-(+)-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基-1-丁醇(7.8mmol,约51%)。

方法二:

1)将Boc-D-缬氨酸甲酯(390mg,1.69mmol)的乙醚(15mL)溶液添加到溴苯(1.42mL,13.49mmol)和镁(328mg,在0℃下在13.49mmol)的二乙醚(15mL)的溶液中。将反应在室温搅拌4h,然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭,并用乙醚萃取,干燥(MgSO4)有机相,并在减压下除去溶剂,快速色谱(CHCl3∶MeOH 9∶1)得到160mg(27%)的(R)-(+)-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基丁烷-1-醇,为白色固体。

2)脱保护:将步骤1)产物(160mg)溶于用HCl(g)(15mL)饱和的MeOH中,并在室温下搅拌过夜。加入乙醚,并在减压下除去溶剂。由于不完全脱保护,将粗产物用NH3水溶液和乙醚萃取。干燥(Na2SO4)有机相,并在减压下除去溶剂。快速色谱[CHCl3∶MeOH(9∶1)]蒸发后得到30mg(26%)的(R)-(+)-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基-1-丁醇。

参考文献

[1] Studies on chemo+enzymatic synthesis of maytansinoid analogues: Synthesis of seco Proansamitocin

[2] Diastereoselective Reduction of a Chiral N-Boc-Protected δ-Amino-α,β-unsaturated γ-Keto Ester Phe-Gly Dipeptidomimetic