873779-30-7 / 1-BOC-5-溴-1，2-二氢-2-氧代-螺[3H-吲哚-3，4-哌啶]的制备

背景及概述^[1-2]

1-BOC-5-溴-1，2-二氢-2-氧代-螺[3H-吲哚-3，4-哌啶]可作为有机合成中间体，可由5-溴-吲哚啉-2-酮为反应原料，与双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯反应制备；也可以羟吲哚为反应原料，与N-BOC-双（2-氯乙基）胺反应，再进一步与N-溴琥珀酰亚胺反应制备。

制备^[1-2]

报道一、

5-溴-吲哚啉-2-酮(1.272g，6mmol)悬浮于THF(15mL)中，并冷至-78℃，搅拌下滴加1M NaN(SiMe₃)₂的THF溶液(30mL，30mmol)。加完后于-78℃搅拌30分钟，然后加入双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯(6mmol)。加完后继续搅拌30分钟，然后升至室温搅拌两天。TLC显示反应结束，往该粉红色悬浮液中小心加入4M盐酸水溶液(10mL)，然后用浓氨水调节至pH≈9，并用DCM提取(3×80mL)。有机相合并、干燥(Na₂SO₄)、浓缩得到的粗产物用硅胶柱色谱(7MNH₃的甲醇溶液/DCM：5/95)纯化得到目标产物1-BOC-5-溴-1，2-二氢-2-氧代-螺[3H-吲哚-3，4-哌啶]，产率75％。

报道二、

将羟吲哚（44g，330mmol）溶解在DME（880mL）中，在40分钟内添加在750mL溶于DME中的LiHMDS，保持内部温度<55°C。在30分钟内将悬浮液温热至30°C，并加入N-BOC-双（2-氯乙基）胺溶液（加入92.1g，380mmol）的DME（120mL）溶液。使反应混合物升温至室温，并搅拌过夜。在2天内分批添加280mL LiHMDS溶液，将反应混合物倒入1.65L的2N HCl和冰中并陈化，将混合物用乙醚（1L）和己烷（1L）稀释，并分离各层。用水，饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，有机层经MgSO₄干燥并用DarcoG-60处理，将混合物通过MgSO₄过滤，并将滤液浓缩成浆液，过滤浆液，并用己烷洗涤滤饼，得到中间体，为白色固体。

将上步中间体（1g，3.31mmol）和N-溴琥珀酰亚胺（0.618g，3.47mmol）溶于DMF（20ml）中，并在环境温度下搅拌20h，然后与冷水（250mL）合并。过滤收集白色沉淀物，将固体用另外的100mL水漂洗并在干燥器中干燥。通过使用Biotage 40M 的柱色谱法纯化，洗脱液：己烷/乙酸乙酯0-60％/1.3L，得到所需产物1-BOC-5-溴-1，2-二氢-2-氧代-螺[3H-吲哚-3，4-哌啶]。

参考文献

[1] CN101851237 - 一种螺环化合物及其制备方法和应用

[2] WO2008144266 Spiroindalone derivatives as HIF prolyl hydroxylase inhibitors and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of anemia