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90-45-9 / 9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法

背景技术

9-氨基吖啶及其衍生物不仅可用于制备光电材料,也是一类重要的医药中间体,可应用于临床DNA嵌入剂和制备多重物,可用于治疗小细胞肺癌,另与碳点联合可用于小分子化合物的分析研究。近年来已成为医药领域的研究热点。

9-氨基吖啶及其衍生物具有很高的应用价值,目前报道的合成方法有两条路线,路线一(文献Org.Biomol.Chem,2013,11(21),3558-3567)以1-苯基-1H-吲唑为原料合成N-甲基-9-吖啶胺和N-乙基-9-吖啶胺的方法,该方法为两步反应,所用原料1-苯基-1H-吲唑、六氟磷酸铵价格昂贵,导致生产成本高。

9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法

路线二(文献Journal of the Chemical Society.,1945,549和OrganicSyntheses,CV 3,53)以9-氯吖啶为原料在苯酚的存在下与R-NH2反应合成9-氨基吖啶及其衍生物的方法。反应为两步反应,苯酚为强腐蚀性溶剂,价格昂贵且用量大,成本高且后处理过程繁琐。现有合成方法存在的问题限制了9-氨基吖啶及其衍生物的规模化生产和推广应用。

9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法

上述两种路线存在以下问题:①原料价格昂贵,导致成本高。②溶剂有严重腐蚀性,影响装置长期运行,对操作安全要求高。③反应副产物较多,后处理困难。

发明内容

本发明的目的在于提供一种9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法,该制备方法的成本消耗低,收率高,工艺简单。

本发明的技术方案如下:

一种9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法,包括以下步骤:

将式Ⅲ所示的化合物加入极性非质子性溶剂中,然后通入式Ⅱ所示的化合物,在70~120℃下进行反应,反应结束后,对得到的反应液进行分离纯化得到式Ⅰ所示的9-氨基吖啶及其衍生物;

式中,

9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法

所述R1选自H、C1~C4的烷基;

所述R2和R3各自独立地选自H、甲基、甲氧基;

所述X选自Cl、Br。

本发明的9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法,只需要式Ⅲ所示的9-氯代的吖啶或9-溴代的吖啶与式Ⅱ所示的胺在极性非质子性溶剂中进行反应,分离纯化即可得到9-氨基吖啶及其衍生物,该制备方法一锅法即可得到最终产品,合成路线短,操作简便,没有中间体,收率高,成本低。避免了传统方法中苯酚的使用,反应条件温和,极性非质子性溶剂腐蚀性较小,价廉易得,可回收循环利用,保障了反应设备长周期运行,提高了操作安全系数,进一步降低了生产成本,适用于放大规模化生产应用。

本实施例的制备方法无催化剂,易进行后处理,符合绿色化学的要求。

优选地,所述分离纯化为:将得到的反应液降温至40℃以下,然后加水,调节pH为12~14,搅拌后经固液分离得到式Ⅰ所示的9-氨基吖啶及其衍生物。该分离纯化步骤后处理简便,成本低,收率高,操作简便。

可以理解的是,得到的产物9-氨基吖啶及其衍生物不溶于水,反应后加水可促进产物9-氨基吖啶及其衍生物形成沉淀,以方便分离。

为了进一步促进9-氨基吖啶及其衍生物的沉淀析出,提高分离效率,优选地,所述水与式Ⅲ所示的化合物的重量比为(10~15):1。

应当理解的是,反应结束后,降温至40℃以下,再加水,是为了避免高温下水的存在使得式Ⅰ所示的9-氨基吖啶及其衍生物中的亚胺基转换为羟基。

优选地,反应结束后,反应液浓缩后,降温至40℃以下。浓缩不仅有利于提高溶液中产品的浓度,有利于在加水后产品的析出,同时还可以将得到的溶剂循环使用。

可以理解的是,可以采用本领域常规的方式进行浓缩,如减压的方式浓缩,浓缩的温度可以为60~70℃。

优选地,所述浓缩时,溶剂的回收率为70wt%~80wt%。

应当理解的是,调节pH为12~14,可有效防止式Ⅰ所示的9-氨基吖啶及其衍生物转换为9-氨基吖啶盐酸盐,或其一水合物。调节pH的试剂为强碱,如氢氧化钠或氢氧化钾等。调节pH后的搅拌时间可以为10~30min。

可以理解的是,固液分离可以是本领域常规的固液分离步骤,如过滤得到固体,对得到的固体进行水洗,对水洗后的固体进行干燥,即得9-氨基吖啶及其衍生物。

优选地,所述X选自Cl。X选自Cl时,化学反应式为:

9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法

优选地,所述R2和R3各自独立地选自H。所述R2和R3各自独立地选自H时,化学反应式为:

9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法

优选地,所述X选自Cl;所述R2和R3各自独立地选自H。此时,化学反应式为:

9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法

优选地,所述R1选自H、C1~C2的烷基。R1选自H、C1~C2的烷基时,式Ⅱ所示的化合物相应地为氨、甲胺和乙胺。氨、甲胺和乙胺可以以气体的状态从溶液底部通入,通入的气体流量可以为0.1~30L/h。

优选地,所述极性非质子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚或二甲基亚砜。极性非质子性溶剂不仅有助于使得原料溶解,还有助于式Ⅲ所示的化合物中卤素元素的脱去。

优选地,所述反应的时间为3~4h。

优选地,所述式Ⅲ所示的化合物与式Ⅱ所示的化合物的摩尔比为1:(3~5)。

优选地,所述式Ⅲ所示的化合物与极性非质子性溶剂的重量比为1:(6~12)。

具体实施方式

本实施例的9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法,包括以下步骤:

向装有温度计、搅拌器的反应器中加入9-氯吖啶200g(0.94mol)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)435ml,室温下搅拌,氨气经减压阀和稳压阀以30L/h的流速通入反应器中,慢慢升温至70℃,并将混合物在氨气氛围下保温反应3h,TLC确认反应终点,约使用氨气64L,减压回收DMF(回收率为80%),降温至40℃,加水2L,室温下利用氢氧化钠调pH=14,搅拌10min,过滤,水洗至中性,烘干得9-氨基吖啶165g,黄色粉末,分离收率为90%,纯度为99.5%。

对本实施例得到的产品进行表征,得到的核磁共振氢谱1H NMR中,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30-7.34(m,2H);7.63-7.67(m,2H);7.79(s,2H);7.81-7.84(d,2H);8.39-8.41(d,2H)。