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91-40-7 / N-苯基邻氨基苯甲酸的合成和应用

背景及概述[1]

N-苯基邻氨基苯甲酸是一种钒试剂,是常用的合成吖啶类化合物的重要中间体。N-苯基邻氨基苯甲酸可由2-氯苯甲酸和苯胺一步反应制备得到。有文献报道其可用于制备N-邻取代苯基苯甲酰胺-4-甲氨基吖啶类抗肿瘤化合物。

N-苯基邻氨基苯甲酸的合成和应用

制备[1]

将2-氯苯甲酸(25.64mmol)和苯胺(12.82mmol)、碳酸钾(19.23mmol)和铜粉(19.23mmol)依次加入到二甲基甲酰胺(50mL)溶剂中,然后于130℃下加热回流搅拌过夜,TLC检测(展开剂:乙酸乙酯/石油醚乙酸=1/1)反应结束。接着将所得到的反应混合物冷却后用硅藻土过滤,所得滤液加入到200mL水中,再用盐酸将体系调至pH值约为3,抽滤并将得到的沉淀干燥,得到墨绿色固体粉末,无需纯化,直接进行下步反应。

应用[1]

N-苯基邻氨基苯甲酸可用于制备一种N-邻取代苯基苯甲酰胺-4-甲氨基吖啶类化合物,该类化合物能够有效抑制Topo I、抑制I型HDAC、抑制真核生物肿瘤细胞增殖、预防和/或治疗肿瘤。制备方法如下:

1、制备9-氯吖啶

将N-苯基邻氨基苯甲酸加入到三氯氧磷(10mL)中,并于100℃加热条件下回流3-5小时,然后将所得到的反应液冷却后缓慢加入到约150-200mL的冰水混合物中,随后用氢氧化钠溶液将体系pH值调至约为8,混合液在室温下继续搅拌30分钟后,有大量沉淀析出,TLC检测(展开剂:乙酸乙酯/石油醚=1/1)。抽滤并将得到的沉淀干燥,得到灰色固体粉末,即9-氯吖啶,两步总产率38%,熔点119.2℃-119.8℃。化合物结构数据表征为:1HNMR(600MHz,d6-DMSO)δ8.22(dd,J=8.1,1.1Hz,2H),7.75-7.68(m,2H),7.64-7.56(m,2H),7.24(dd,J=7.8,7.1Hz,2H)。

2、制备4-((吖啶-9-氨基)甲基)苯甲酸

将步骤2中得到的9-氯吖啶(1.71mmol)和4-氨甲基苯甲酸(2.23mmol)加入到2-乙氧基乙醇(10mL)中加热至90-100℃搅拌过夜,TLC(展开剂:二氯甲烷/甲醇=10/1)检测反应结束。反应体系冷却至室温后,有大量沉淀析出,经抽滤,所得固体用乙酸乙酯洗涤(20mL×2次),即得粗产物。粗品经柱层析(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇)得黄色固体粉末0.54g,即4-((吖啶-9-氨基)甲基)苯甲酸,产率97%,熔点:143.4-144.5℃。化合物结构数据表征为:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J=8.7Hz,1H),8.17(d,J=8.9Hz,1H),7.93(dd,J=8.9,2.6Hz,4H),7.65(t,J=7.6Hz,1H),7.55(m,3H),7.31(t,J=7.6Hz,1H),7.21(dd,J=8.7,6.7Hz,1H),5.08(s,2H)。

3、化合物1的制备

于室温下,将步骤3中得到的4-((吖啶-9-氨基)甲基)苯甲酸(0.20mmol)、邻苯二胺(0.99mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(0.22mmol)在二氯甲烷(4mL)和无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)(两者体积比为4:1)中搅拌15分钟后,向反应体系中加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.40mmol),继续室温搅拌过夜,TLC(展开剂:乙酸乙酯/三乙胺=10/1)检测反应结束。反应体系加入二氯甲烷(20mL),用水(20mL)洗涤3-4次,饱和食盐水(20mL)洗涤1次,收集有机相,无水硫酸镁干燥后真空旋干,得粗产物。经柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯/三乙胺)得黄色固体粉末31.0mg,即化合物1,产率37%,熔点:117.4-119.4℃。化合物结构数据表征为:1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.27(s,2H),7.97(d,J=8.0Hz,2H),7.60(m,5H),7.23(m,2H),7.17(d,J=7.8Hz,1H),6.97(td,J=7.6,1.5Hz,1H),6.78(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),6.59(td,J=7.5,1.4Hz,1H),5.15(s,2H),4.89(s,2H).13CNMR(126MHz,DMSO-d6)δ165.6,162.8,157.3,152.3,143.6,133.6,130.7,128.4,127.4,127.1,126.9,123.9,116.7,116.6,49.1.HR-MS(ESI):Calcdfor[M+H]+419.1866;Found:419.1871。