926922-40-9 / 4-溴-5-甲基-1H-吲唑的制备

背景及概述^[1]

4-溴-5-甲基-1H-吲唑可作为医药合成中间体，可由2，6-二甲基溴苯用发烟硝酸硝化制备中间体2，6-二甲基-3-硝基溴苯，进一步反应制备2，6-二甲基-3-氨基溴苯，最后环合制得。

制备^[1]

第1步：2，6-二甲基-3-硝基溴苯

将发烟硝酸（83.3mL）（>90％）缓慢添加到2，6-二甲基溴苯（27.9g，150mmol）的乙酸（167mL）中），然后在冰浴中冷却，使混合物达到室温，然后在80℃下加热2小时，直到HPLC显示无原料，将反应混合物冷却，并在搅拌下倒入冰水中，过滤得到的黄色固体，用冰水洗涤并干燥，得到28.7g黄色固体2，6-二甲基-3-硝基溴苯，产量28.7g，将其直接用于下一步。

第2步：2，6-二甲基-3-氨基溴苯

将2，6-二甲基-3-硝基溴苯（5.7g，0.025mol）溶解在乙酸（60mL）和乙醇（60mL）中，少量地向其中添加铁粉（5.6g，0.01mol），添加后，在氮气下回流2-3小时，加入另外的2.8g铁粉，并再次回流另外2小时。通过硅藻土过滤混合物，并真空浓缩。将残余物用碳酸钠溶液中和，并用沸腾的乙酸乙酯（各50mL）重复萃取（×3）。用硫酸钠干燥后，浓缩乙酸乙酯，得到褐色固体，将其通过硅胶色谱纯化，使用4％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到浅黄色固2，6-二甲基-3-氨基溴苯。

第3步：4-溴-5-甲基-1H-吲唑

将在0°下为浆状的2，6-二甲基-3-氨基溴苯（2.4g，0.12mol）和HBF₄-水（40％wt，35mL，0.27mol）加入亚硝酸钠溶液（0.91g，0.013mol），将混合物在0℃下搅拌另外1小时，并将所得固体过滤，用冷水和乙醚洗涤，并在干燥器中干燥1小时20分钟。将乙酸钾（91.6g，0.17mol）和18-c-6冠醚（0.11g，0.00042mol）悬浮于氯仿（无乙醇）中并搅拌，在室温下向其中分批加入重氮盐，橙色悬浮液变成棕色，在室温搅拌1小时后，将固体过滤，滤液用水洗涤，干燥（硫酸钠）并真空浓缩，得到4-溴-5-甲基-1H-吲唑，为白色固体。

参考文献

[1]WO2007021937