当前位置: 首页 > CAS号数据库 > 943-73-7 > 943-73-7 / L-高苯丙氨酸的几种制备方法

手机扫码访问本站

微信咨询

943-73-7 / L-高苯丙氨酸的几种制备方法

背景及概述[1]

L-高苯丙氨酸,即(S)-2-氨基-4-苯基丁酸,分子式为C10H13NO2,分子量为179.22,CAS号为943-73-7。L-高苯丙氨酸是一种非天然的手性α-氨基酸,该类氨基酸及其酯是用来制备血管紧张素(ACE)抑制剂类药物的重要原料。它是目前世界上约20种抗高血压新药的共同中间体,例如一方面可以直接用于制造如Enalapril(依那普利)、Benazepril(贝那普利)、Lisinopril(赖诺普利)、Captopril(卡托普利)、Temocapril、Cilazapril(西拉普利)等,另一方面可以通过制成双胜肽化合物(NEPA)来制造多种抗高血压药物如Sprirapril、Delapril(地拉普利)、Imidapril(咪哒普利)、Quinapril(喹那普利)等。

L-高苯丙氨酸的几种制备方法

制备[1-3]

报道一、

一种制备L-高苯丙氨酸的方法,制备过程示意图参见下图,

L-高苯丙氨酸的几种制备方法

具体包括如下步骤:在5mL的反应体系中,依次加入底物2-氧代-4-苯基丁酸,甲酸铵,磷酸缓冲液,NAD+,高苯丙氨酸脱氢酶,甲酸脱氢酶,所述反应体系含有:底物2-氧代-4-苯基丁酸2g/L(11mM),甲酸铵11~110mM,0.1M(pH8.0)磷酸缓冲液,NAD+0.5mM,高苯丙氨酸脱氢酶5U/mL,甲酸脱氢酶5.6U/ml,用浓氢氧化钾和磷酸维持pH,室温搅动反应15~20小时,反应结束后,过滤获得L-高苯丙氨酸,高效液相色谱分析底物转化率和产物光学纯度。底物转化率为99.9%。

所述的高苯丙氨酸脱氢酶和甲酸脱氢酶可以通过下述方法得到:将表达的苯丙氨酸脱氢酶和甲酸脱氢酶的大肠杆菌用50mM(pH8.0)NH4COOH溶液,按20%重悬,30kpsi高压破碎,4℃,12,000g离心10-20min,得上清,PDH酶活力为12.0U/mL,FDH酶活力为13.4U/mL。

2-氧代-4-苯基丁酸的转化率和产物纯度用反相C18柱(5μm,4.6×250mm,Shimadzu,Japan)进行高效液相(Shimadzu2010AHT,Japan)分析,流动相为:A泵水(含0.1%三氟乙酸),B泵乙腈(含0.1%三氟乙酸),10-90%的梯度洗脱时间为14min,流速为1ml/min,柱温为40℃,检测波长220nm;出峰顺序依次为:S-2-氨基-4-苯基丁酸(7.05min),2-氧代-4-苯基丁酸(11.0min);S-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯(9.4min),2-氧代-4-苯基丁酸乙酯(14.1min)。

报道二、

1.酸酐的合成

于三口烧瓶中加入乙酸和乙酸酐各50mL作为溶剂,搅拌下加入L-天冬氨酸50g,完全溶解后缓慢加入PCl3,40℃反应20小时,离心过滤,得到66.5g产品A——L-天冬氨酸酸酐盐酸盐。

2.酰基化

向干燥的带四氟内衬的反应釜中加入90mL苯,2g(酸酐质量的3%)磺化石墨烯催化剂,加入产品A66.5g,将反应釜密闭,120℃,反应10小时,离心过滤回收催化剂,然后将产物加入到冰盐酸(质量百分比浓度为10%)中降温至-5℃,结晶10小时,离心得到固体为S-2-氨基-4羰基-4-苯基丁酸盐酸盐(4-O-HPA·HCl)。

3.还原反应

在反应釜中加去离子水150mL,搅拌下投入26.5g4-O-HPA.HCl,加入15mL浓盐酸(质量百分比浓度为36-38%),0.2g10%Pd/C,通氮气置换3次后,通氢气至0.2MPa,90℃,监测反应至原料消失为止。

4.水解中和

反应结束后抽真空,通氮气置换3次,待滤液降温至10~25℃,滴加浓氨水20mL,调pH=5.5~5.8,降温至-5℃结晶,离心得粗产品。将粗产品重结晶,干燥得到纯品L-高苯丙氨酸,总收率为91%,产品纯度为99.5%(HPLC)。

报道三、

5-苯乙基海因(20.4克,0.1mol)悬浮在37-40度的温水中,加入10毫克的氯化锰然后再加入10克的L-海因酶和10克的海因消旋酶,用30%碳酸钠水溶液控制pH值保持在7.0-7.5之间。待体系pH不再变化后加入10克L-氨甲酰基水解酶,并用1M的HCl控制pH值在7.0-7.2之间,HPLC监控反应,反应结束后继续用1M的HCl调pH值至5.5附近,大量固体析出,过滤烘干得15.8克L-高苯丙氨酸,收率88.3%,纯度为99.5%,ee值99.2%

所得L-高苯丙氨酸的表征数据:1HNMR(300MHz,D2O,TFA)δ(ppm):1.72–1.81(m,2H),2.27–2.35(m,2H),3.57–3.61(t,J=6.18Hz,1H),6.80–6.92(m,5H,)。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201010260292.4一种制备L-高苯丙氨酸的方法

[2][中国发明,中国发明授权]CN201611091683.1一种L-高苯丙氨酸的合成方法【公开】/一种L-高苯丙氨酸的合成方法【授权】

[3] [中国发明] CN201710132294.7 一种L-高苯丙氨酸或D-高苯丙氨酸的制备方法