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95093-95-1 / 甘氨熊胆酸的制备和应用

背景及概述

甘氨熊胆酸是合成S-卡维地洛的关键中间体。卡维地洛(达利全和Coreg) 自上市以来就一直表现出强劲的市场竞争力,2003年Coreg的销售收入达5.61亿美元;到2007年,Coreg的全球药品销售额突破10亿美元,排名第35位。根据Nichols AJ(1989)报道,S-卡维地洛的β-受体阻断剂活性作用是R-卡维地洛 的100倍,两者的α-受体阻断剂活性相当。根据国际相关报道(Stoschitzky K,2001),目前最新研究发现仅S-卡维地洛具有β-受体阻断作用,而R-卡维地洛具有增强交感活性作用,通过α-受体阻断而降低血压。S-卡维地洛是卡维地洛的升级换代产品,

制备[1]

方法一、

甘氨熊胆酸的制备和应用

向溶于IPA(60mL)的4-羟基咔唑(10.98g,0.06mol)溶液中加入K2CO2(20.73g,0.15mol),然后加入(R)-(-)-表氯醇(7ml,0.09mol)。 将反应混合物缓慢加热至80-90℃,然后回流5小时。 随后将反应混合物冷却至室温,过滤,旋干,柱层析,得到所需化合物,为浅棕色固体(7.56g,53%)。

方法二、

甘氨熊胆酸的制备和应用

向搅拌的9H-咔唑-4-醇(14,750mg,4.09mmol)和(2S)-缩水甘油基间硝基苯磺酸盐(2,1061mg,4.09mmol)在丁-2-酮(40mL)中的溶液中加入加入碳酸钾(622mg,4.50mmol)。 将混合物在回流下搅拌18小时,然后减压除去溶剂。 将残余物重新溶解在二氯甲烷(150mL)中,并将溶液用氢氧化钠水溶液(1N,2×50mL),水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并蒸发至干。分离出4-((S)-环氧乙烷基甲氧基)-9H-咔唑,即产物,为浅棕色固体(920mg,94%收率,96%纯度,通过LC-MS和1H-NMR)。1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.84 (m, 1H), 2.915 (m, 1H), 3.533 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 6.68 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.08 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.14 (dt, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 8.15 (dd, 1H), MS (EI, m/z): 239 (M+), Anal calc'd. for C18H17ClN2S: C, 65.55;H, 5.23; N, 8.57 Found: C, 65.14;H, 5.19; N, 8.31.

应用 [2]

甘氨熊胆酸用于合成S-卡维地洛。

甘氨熊胆酸的制备和应用

将甘氨熊胆酸、2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺(摩尔比1:12)和溶剂乙醇泵入反应釜中, 加热至反应温度30℃,强烈搅拌反应1h,将反应液从反应釜底泵入精馏塔的中部,加热至150℃精馏,分离产物,轻组分乙醇和未反应的2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺在塔顶冷凝,并回流进入反应釜中,重组分粗品从塔底流出进入结晶釜中,加入乙酸乙酯在40℃ 下进行重结晶5h,即得。本方法通过采用“反应—精馏—结晶”一体化,实现了生成反应和分离 纯化的连续耦合过程,使得反应产物连续从反应体系及时地中分离出来,实现低能耗、简单、快速地连续生产,在提高甘氨熊胆酸转化率的同时,又能降低多余的2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺对S-卡维地洛结晶纯化的影响。反应物甘氨熊胆酸的转化率大于95%, 得到的反应产物S-卡维地洛的产率大于85%,化学纯度大于98%。

主要参考资料

[1] PCT Int. Appl., 2007042912, 19 Apr 2007

[2] Faming Zhuanli Shenqing, 104592096, 06 May 2015