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96-97-9 / 5-硝基水杨酸的制备方法

背景及概述[1]

5-硝基水杨酸(5-nitrosalicylicacid,amiloticacid),又称2-羟基-5-硝基苯甲酸(2-hydroxy-5-nitrobenzoicacid),白色固体,熔点为227~230℃.本产品是合成慢性结肠炎治疗药物柳氮磺吡啶的活性组份——马沙拉嗪的主要中间体,也是合成染料、颜料等精细化学品的重要中间体,在国内外均具有一定的市场开发前景。国外合成该化合物的文献较少,国内多数采用水杨酸在70℃下用70%硝酸硝化来制备,该法不仅腐蚀性大,而且收率低,仅为32%;采用冰醋酸作溶剂,普通硝酸硝化时需用大量醋酸,收率也仅31%.文献改用醋酸水溶液为溶剂,硝酸汞为催化剂,于50℃左右催化硝化,可使产率提高到50%左右.文献用负载型稀土催化剂,以无水乙醇为溶剂,使产率提高到了83%。

制备[1-4]

方法1:由原料水杨酸在硝酸脲(UN)/硫酸为硝化试剂作用下合成:

5-硝基水杨酸的制备方法

取水杨酸(13.8g,0.10mol)溶于浓硫酸(40mL)中,冰浴冷却,保持温度在0℃。剧烈搅拌下,将自制的硝酸脲(14.8g,0.12mol)缓慢分批加入到上述溶液中,整个加料过程控制在15min内完成,加料温度控制在0℃左右。加料完毕后,将反应液升温至25℃,继续搅拌反应6h。反应结束后,将反应液倒入冰水(100g)中,过滤,干燥,得粗产品18.0g。以75%乙醇水溶液(50mL)重结晶粗产品,过滤、干燥,得产品5-硝基杨酸15.8g,熔点229~231℃(文献值为228~229℃),收率(以水杨酸计)为86.4%。

方法2::以邻氯苯甲酸为原料,采用混酸硝化生成中间体2-氯-5-硝基苯甲酸,再水解生成目标产物5-硝基水杨酸.重点对硝化反应的混酸配比、反应温度及水解反应的反应温度、反应时间进行了考察,得到了硝化反应混酸配比为浓硫酸∶浓硝酸(摩尔比)=9∶1,反应温度0℃,反应时间为8h的较优工艺条件,收率为95.7%.水解反应温度为140℃,反应时间为16h,收率为98.3%.反应后产品用适量乙醇水溶液重结晶得到5-硝基水杨酸,含量≥99.8%(HPLC).具体步骤如下:

1)2-氯-5-硝基苯甲酸的合成

在250mL四口烧瓶中,加入邻氯苯甲酸15.6g(0.1mol),98%硫酸49g,搅拌,冰水浴冷至0℃下慢慢滴加混酸(65%浓硝酸10.8g(0.11mol);98%浓硫酸49g),反应1.5h.待滴加完毕后搅拌反应6~8h.反应完毕时升温至约60℃.将反应液倒入150mL冰水中,析出淡黄色固体,过滤、干燥得2-氯-5-硝基苯甲酸约20.3g.收率为95.7%.

2)5-硝基水杨酸的合成

在0.5L高压釜中,加入2-氯-5-硝基苯甲酸12g(0.06mol),加入8%的氢氧化钠溶液120mL(0.24mol),搅拌升温至140℃(0.36MPa),反应16h.放置冷却,取出釜内产品,过滤.滤饼用水溶解后过滤,滤液用10%的硫酸调pH值至1,有略显淡黄色固体析出.过滤,干燥得产品10.8g(含量为98%),收率为98.3%,熔点为229.4~230.1℃.粗品用35mL乙醇和15mL水的混合溶液重结晶,得9.5g产品(含量≥99.8%,HPLC,3-硝基水杨酸≤0.1%).

方法3:以乙酸为溶剂,聚乙二醇-400(PEG-400)为相转移催化剂(PTC),用硝酸铈铵(2)对水杨酸进行硝化制得1,并考察了2和溶剂用量、反应温度、不同PTC对反应收率的影响,确定了最佳反应条件:水杨酸和2、90%乙酸、PEG-400的用量比为1mmol∶1.2mmol∶1.5ml∶0.25ml,于50℃反应1.5h,收率可达63.3%。曾试用不同的PTC,如溴化十六烷基三甲铵、氯化苄基三乙铵和PEG-400、600、800进行试验,发现PEG-400效果最好。这可能是因为螺旋型结构的PEG可折叠成不同大小的空穴,能与铈离子配合进行相转移催化反应,其中PEG-400的选择性较高。改进后的方法操作简便、选择性好,反应式如下:

5-硝基水杨酸的制备方法

方法4:在带有电动搅拌器、温度计、分液漏斗的250mL3口瓶中,加人6.99(约o.osmol)水杨酸及75mL丙酮,在分液漏斗中加人65%一68%的浓硝酸10moL开动搅拌器,在水浴锅中加热,待水杨酸全部溶解后,开始滴加浓硝酸,控制反应温度在45一5℃范围内(不超过5℃),搅拌60而n后冷却至室温,析出固体物,过滤、水洗、干燥,得淡黄色针状晶体6.029。测其熔点为228一230℃,文献值为228℃,5一硝基水杨酸收率为60.3%。

主要参考资料

[1] 5-硝基水杨酸的合成新工艺研究

[2] 5-硝基水杨酸合成新工艺

[3] 5-硝基水杨酸的制备

[4] 溶剂法合成5-硝基水杨酸