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94790-37-1 / 如何制备苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐

背景及概述[1]

肽段与肽段耦合活化的过程中,缩合试剂决定了多肽的异构化程度与产量,苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)是一种典型的脲正离子型多肽缩合试剂。在肽合成中,苯并三唑基-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐作为偶联试剂合成的多肽,与其他偶联试剂相比具有合成的多肽外消旋化量低、偶合条件简单、反应时间短、收率高等优点,并且HBTU具有合成工艺简单方便、保质期长等特点。

如何制备苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐

制备HBTU的传统方法是以四甲基脲和光气为原料合成中间体N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(TCFH),中间体TCFH与1-羟基苯并三唑的钾盐反应合成苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU),该合成方法简单、成本低,但是光气是一种严重的窒息气体,易引发安全事故,因此,寻找一种光气的有效替代品变得格外重要。1989年,研究表明,危险的光气被草酰氯所取代,并提出了可以用四氟硼酸盐作非亲核抗衡离子,建立了在无水有机溶剂中的一锅法。1998年在合成四甲基氟甲脒六氟磷酸酯(TFFH)过程中,开发了以三氯氧磷代替光气,用HPF6代替昂贵的六氟磷酸铵合成TFFH的工艺,该方法的优点在于以三氯氧磷代替危险光气为原料,不足在于所使用的六氟磷酸对设备具有严重的腐蚀性,以及对人体有毒害。

制备[1]

苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐制备如下:以三氯氧磷与四甲基脲为原料,六氟磷酸钾为离子交换剂,合成中间体N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(TCFH),将合成的TCFH和1-羟基苯并三氮唑的钾盐反应合成苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)。结果表明:以六氟磷酸钾为离子转化剂、二氯甲烷用量与三氯氧磷体积比为15.6、滴加时间为90min、滴加温度为25℃时,中间体TCFH收率达60%以上,反应时间、转速对HBTU产生一定影响,HBTU的总收率可达95%。

1)中间体N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(TCFH)的合成(1):四甲基氯甲脒二氯磷酸盐的合成:将0.088mol的四甲基脲加入到反应釜中,体系达到一定温度时,滴加0.098mol的POCl3,滴加完毕后,将反应釜移至油浴中,升温至100℃,反应60min,冷却至室温得到透明黄色液体。

如何制备苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐

2)N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐的合成:向步骤(1)所得的反应液中加入二氯甲烷,在冰浴条件下,滴加0.088mol的离子交换剂六氟磷酸钾水溶液,滴加结束后,冰浴下继续搅拌,分液,用去离子水洗涤有机相,再次分液,用硫酸镁干燥有机相,50℃下旋蒸有机相,结晶,干燥,得到白色固体。

3)苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸盐(HBTU)的合成称取0.065mol的1-羟基苯并三氮唑的钾盐(KOBt),溶于30mL水中,称取0.065mol的TCFH溶于200mL二氯甲烷中。室温下,将KOBt溶液倒入TCFH溶液中,搅拌,反应结束后,向反应液中加入无水硫酸镁,抽滤,将无水硫酸镁以及N-HBTU滤去,旋蒸滤液,得到固体,从乙醚中重结晶,得到O-HBTU。将无水硫酸镁以及N-HBTU固体混合物溶于乙腈,洗涤2~3次,滤去不溶物,旋蒸,得到白色固体N-HBTU,经乙醚重结晶,得到N-HBTU。

主要参考资料

[1] 苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐的合成工艺研究