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28380-24-7 / 尼日利亚菌素的应用

背景及概述[1][2]

尼日利亚菌素是一个多环醚羧酸化合物,其作用主要是进行氢离子和钾离子的交换。类似颉氨酶素与钾离子形成复合体一样,尼日利亚菌素的带负电荷的羧化物与阳离子相互作用形成尼日利亚菌素-钾离子复合体,进行氢离子-钾离子交换。

纯化方法[2]

一种尼日利亚菌素的纯化方法,包括以下步骤:

1)胞内含尼日利亚菌素的链霉菌发酵液进行固液分离过滤,得到菌丝体;

2)菌丝体用酒精浸泡提取,得到浸提液,减压浓缩浸提液至无酒精为止,得到浓缩后的浸提液,用乙酸丁酯或乙酸乙酯萃取浓缩后的浸提液,取上相萃取液并浓缩至干,得到稠状浓缩物;

3)用甲醇或者乙醇溶液溶解步骤2)中的稠状浓缩物,过滤后得滤液;

4)用非极性烷烃溶剂与水共同萃取步骤3)中的滤液,取下相液,浓缩下相液中的烷烃层至干,得尼日利亚菌素粗品;加入水的目的是提高溶液极性差,有利于水相油相分层,提高萃取效果。加入非极性烷烃溶剂的作用是去除油性杂质,提高产品纯度。

5)用乙醇溶液溶解步骤4)中的尼日利亚粗品,得到尼日利亚粗品醇溶液;乙醇和烷烃层混溶的程度比甲醇大,本步骤使用乙醇。

6)用非极性烷烃溶剂与水共同萃取步骤5)中的中尼日利亚粗品醇溶液,取上相 液,蒸发浓缩上相液的烷烃,析出白色固体;加入水的目的是提高溶液极性差,有利于水相油相分层,提高萃取效果。加入非极性烷烃溶剂的作用是增加混合溶剂的非极性溶解力,从而提高产品纯度。

7)抽滤步骤6)中白色固体,并用非极性烷烃浸润洗涤该白色固体;

8)烘干步骤7)中白色固体,即得到含有尼日利亚菌素固体。

图2为经过本纯化方法后尼日利亚菌素HPLC的色谱图。

尼日利亚菌素的应用

应用[3]

CN201510175636.4利用低浓度尼日利亚菌素药物增加线粒体无意义能量消耗为手段,减少代谢底物在体内的堆积,从而实现胰岛素增敏、预防和治疗肥胖症及代谢性疾病的效果,提供了低浓度尼日利亚菌素的新的药物用途。低浓度尼日利亚菌素在胰岛素增敏、预防和治疗肥胖症药物中的应用,所述的尼日利亚菌素≤10nM,可制备成含有低浓度尼日利亚菌 素的注射剂或片剂。

低浓度尼日利亚菌素(≤10nM)能够触发mPTP(线粒体膜通透性转运孔)打开而放大线粒体无意义的能量消耗,却不影响线粒体的膜电位、质子梯度和ATP产生;能够降低线粒体活性氧水平,增加线粒体无意义能量代谢的同时,改善线粒体及细胞内氧化还原水平,对肥胖条件下机体具有保护作用。具有明显的降低体重、控制血糖和提高胰岛素敏感性的作用,适用于防治肥胖和其它代谢性相关疾病。

研究发现低浓度尼日利亚菌素(≤10nM)发挥降低体重、 控制血糖和提高胰岛素敏感性作用的机制主要有两点:

(1)低浓度尼日利亚菌素(≤10nM)能够触发mPTP打开而放 大线粒体无意义的能量消耗。低浓度尼日利亚菌素(≤10nM)在线 粒体形成的人工质子漏可以触发单个线粒体mPTP打开,在mPTP打开时线粒体通透性增加形成整个线粒体大的质子漏,mPTP随后又自动关闭,持续时间约为20s,在这期间,线粒体膜电位降低、质子梯 度降低和电子库耗竭(FADH2和NADH),从而抑制ATP的产生。同时,线粒体电子传递链(ETC)运转速度增加,以不产生ATP的方式代谢更多的底物,从而降低代谢底物在体内的堆积。

(2)低浓度尼日利亚菌素(≤10nM)可以显著降低线粒体活性氧的水平。其主要机制是通过降低线粒体的膜电位实现的,而线粒体膜电位是线粒体活性氧形成的动力之一。

主要参考资料

[1] CN201310486479.X 尼日利亚菌素的制备方法

[2] CN201610471238.1 尼日利亚菌素的纯化方法

[3] CN201510175636.4 低浓度尼日利亚菌素在胰岛素增敏、预防和治疗肥胖症药物中的应用