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2273-93-0 / 2,6-二氯-7-甲基嘌呤的制备

背景及概述[1]

2,6-二氯-7-甲基嘌呤可用作医药合成中间体。如果吸入2,6-二氯-7-甲基嘌呤,请将患者移到新鲜空气处;如果皮肤接触,应脱去污染的衣着,用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤,如有不适感,就医;如果眼晴接触,应分开眼睑,用流动清水或生理盐水冲洗,并立即就医;如果食入,立即漱口,禁止催吐,应立即就医。

制备 [1-2]

2,6-二氯-7-甲基嘌呤的制备包括如下几个步骤:

步骤1:化合物27的合成

将黄嘌呤(26,1.00g,6.58mmol)和POCl 3(6.20mL,66.8mmol)在室温下混合,然后在氩气下缓慢加热至50℃。在剧烈搅拌下,向反应混合物中逐滴加入DBU(5.96mL,39.9mmol)。将混合物加热至回流(108℃)6小时(120分钟后,所有黄嘌呤溶解,反应混合物形成棕色溶液)。然后将反应混合物冷却至50℃并在剧烈搅拌下缓慢转移至冰水(70g)中。将得到的棕色溶液用50%NaOH水溶液中和至pH = 4,然后通过硅藻土垫过滤。用乙酸乙酯(2×40mL)萃取淡黄色水溶液。合并有机萃取物并在真空下浓缩。得到黄色固体化合物27(432mg,收率35%)。

步骤2:2,6-二氯-7-甲基嘌呤

将二氯嘌呤27(1.36g,7.20mmol)溶液溶解在丙酮(22.7mL)中,在室温下加入碳酸钾(1.49mg,10.8mmol)。加入甲基碘(537μl,8.67mmol)并将混合物在室温下搅拌1.5小时。浓缩反应混合物,向残余物中加入水并搅拌搅拌5分钟,然后用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。将合并的有机层在MgSO 4上干燥,过滤并减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗残余物。得到灰白色固体2,6-二氯-7-甲基嘌呤(952mg,65%,化合物29),是形成的主要产物。

2,6-二氯-7-甲基嘌呤的制备

应用

2,6-二氯-7-甲基嘌呤可用作医药合成中间体。如发生以下反应:

2,6-二氯-7-甲基嘌呤的制备

具体步骤为:在室温下,向2,6-二氯-7-甲基嘌呤(化合物29,1.21g,5.96mmol)的DMSO(15mL)和2,4-二甲氧基苄胺(1.16mL,7.74mmol)中的溶液中加入DIPEA(1.78mL,8.91mmol)并在6小时时搅拌。相同的温度向反应混合物中加入H2O(20mL)并充分摇动,观察到白色沉淀。将混合物在0℃冷却20分钟,通过滤纸过滤,并用水(3x)洗涤固体。将沉淀物干燥,得到化合物30(1.79g,90%),为白色固体。

¾-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.51-6.39 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H); LCMS (m/z) [M+H]+333.24.

主要参考资料

[1] WO2018137036 SUBSTITUTED BICYCLIC PYRIMIDINE-BASED COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AND USES THEREOF