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1094-61-7 / NMN/β-烟酰胺单核苷酸最全科普(下)

补充NDA+有哪些方式?

NAD+有这么多作用,我们应该如何补充它?又为何选择NMN?

NMN/β-烟酰胺单核苷酸最全科普(下)

依然先介绍合成NAD+的主要途径:

NAD+的合成根据不同合成原料分为补救途径、从头合成途径和Preiss-handler途径。

a)从头合成途径:将色氨酸(Trp)转化为喹啉酸(QA),然后通过喹啉酸-磷酸核糖基转移酶(QPRT)转化为NAMN。NAMN转换为NAAD,并最终经由NAD+合成酶(NADS)催化生成NAD+。

b)P-H合成途径(又叫NA补救途径):烟酸(NA)经NAPRT、NMNAT、NADS(NAD合成酶)合成NAD+。

c)补救合成途径(又叫NR补救途径):烟酰胺核糖(NR)或烟酰胺(NAM)经NRK(烟酰胺核苷激酶)或NAMPT、NMNAT合成烟酰胺单核苷酸(NMN),NMN经NMNAT1-3酶合成NAD+。

此外烟酸核苷(NAR)通过NRK催化也能产生NAMN,随后经1中的酶促反应合成NAD+。

NMN/β-烟酰胺单核苷酸最全科普(下)

PNP:嘌呤核苷磷酸化酶;NRK:烟酰胺核苷激酶;QPRT:喹啉酸磷酸核糖转移酶NAPRT:烟酸磷酸核糖转移酶;NAMPT:烟酰胺磷酸核糖转移酶;NMNAT:烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶

而NAD+的体内合成具有组织异质性:

NMN/β-烟酰胺单核苷酸最全科普(下)

哺乳动物各个组织器官NAD(H)浓度

哺乳动物各组织器官对NAD+原料的偏好性,主要和它们表达的NAD合成酶组织特异性有关。

肝脏使用色氨酸从头合成NAD+,在合成-使用NAD+循环过程中分泌大量NAM(烟酰胺),这些烟酰胺可以随循环被其他器官组织摄取利用。

内源性烟酸(NA)在血液-组织器官的相互交换很少很慢,大多数组织器官并不依靠血液中的NA合成NAD。

肝脏以外的其他组织较为依赖循环系统输送的NAM合成NAD。骨骼肌是摄取NAM合成NAD+效率最低的组织,小肠和脾脏是利用NAM合成NAD+效率最高的组织。

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哺乳动物各个组织器官NAD(H)各种合成酶的表达

哪些器官喜欢NMN,哪些不喜欢?

NMN的合成酶、消耗酶也具有组织特异性:

NMN在全身组织、器官中有广泛的分布,且从胚胎发育时期就存在于多种细胞中。

对NAD+前体在各种组织和细胞内的代谢和生物分布知之甚少,相比之下了解较多的是NMN的合成酶NAMPT和NRKs,以及NMN消耗酶NMNATs的表达。

(1)NAMPT

NAMPT在体内无所不在,但组织间表达水平存在较大差异。在脑和心脏,NAMPT依赖的补救途径是产NAD+的首选模式;而在骨骼肌,NRK依赖的补救途径是产NAD+的首选模式。

(2)NMNATs(NMN消耗酶)

小鼠组织代谢谱表明,NMNAT亚型的活性远高于NAMPT,且除血液外,大多数组织中NMNAT亚型的活性不受限制。

(3)NRKs

NRK亚型的表达分析表明NRK1无所不在,而NRK2主要存在于骨骼肌中。与此一致的是,慢性NR补充引起肌肉的NAD +水平增加,但在大脑或白色脂肪组织收效甚微。

口服NMN对NAD+的促进:

虽然不能在血清中检测到完整结构的NMN,口服NMN仍能够很快(15min)提高雌性、雄性小鼠的NAD+水平:

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NMN如何进入细胞?

NMN/β-烟酰胺单核苷酸最全科普(下)

NMN进入细胞的不同途径

NMN在某些细胞表面有膜转运体,能直接将NMN转入细胞内,所以NMN有两种进入细胞的方式:

①通过转运体直接进入细胞:在2019年初,nature metabolism一篇论文证实了该想法,文章发现小鼠小肠内有NMN特异性转运体存在,叫做Slc12a8,这是一种氨基酸和多胺转运体,对NMN有很高的选择性,并不转运和NMN结构甚为相似NaMN。

②通过细胞膜表面的CD73去磷酸化为NR(通过平衡核苷转运蛋白ENTs)进入细胞内,随后再通过细胞质的NRK酶催化为NMN,进入线粒体被利用(线粒体无NRK)。

NAM既是NMN的前体,又是NAD+经NADase活性消耗途径CD38水解后的产物。因此NAD+的合成、利用、再生是一个

涉及胞内胞外的循环。

NMN/NR→NAD+→NAM→NMN