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111974-72-2 / 富马酸喹硫平的制备方法

背景及概述[1]

富马酸喹硫平是新一代非典型性精神病药,由英国Zeneca公司于1997 年11月首次在英国上市,临床作为精神分裂症的一线药物。富马酸喹硫平 的化学名为11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b,f][1,4]硫氮杂 卓半富马酸盐,由喹硫平与富马酸成盐制得。

富马酸喹硫平的制备方法

制备[1-2]

报道一、

向反应瓶中加入二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-(10H)酮227.3g(1mol), 甲苯380ml,加入30%的碳酸钠溶液392.2g(1.11mol),降温至0℃,滴加 109.8g(0.37mol)三光气溶于150ml甲苯的溶液,滴加时间约45分钟。 加完后于0℃保温1小时,再缓慢升温至20~30℃并保温2小时,反应结 束前通入氮气5~10分钟,尾气进入吸收池。分去水层,甲苯层加10%的 稀盐酸洗涤两次,再用水洗涤两次,取甲苯层加无水硫酸钠干燥,滤除干 燥剂得到氯化产物的甲苯溶液,直接进入下步缩合反应中。

向上步含氯化产物的甲苯溶液中分三次加入200g(1.15mol)1-(2-羟乙 氧基)乙基哌嗪(每次加入80g、80g、40g)和138.2g(1.0mol)固体碳酸 钾(每次加入55.3g、55.3g、27.6g),每次投料后加热回流8小时,共回流 反应24小时。反应结束后降至室温,加400ml水搅拌使固体溶解,分去水 层,甲苯层加水洗涤两次后加无水硫酸钠干燥,滤除干燥剂,减压蒸干甲 苯溶剂得到喹硫平油状物316.8g。

向316.8g(0.826mol)喹硫平油状物中加入800ml无水乙醇,搅拌溶解 后,加入58g(0.5mol)的富马酸,加热回流1小时后,降温析晶,抽滤, 干燥后得到半富马酸喹硫平362.8g。含量:99.2%(HPLC),总收率为81.2 %。

报道二、

(1)将113g异丙醇和25ml水加入1号三口瓶中,搅拌下加入50g巯基水杨酸及51.1g邻氯硝基苯,用氮气置换,体系为浑浊液,再加入由32.43g氢氧化钠和33.1g水配制的溶液和61g水;回流反应10-12h,TLC检测巯基水杨酸反应完毕后降温至20-30℃,用浓盐酸调节PH<1,搅拌析晶1h,抽滤,用水和甲苯分别洗涤2次,55℃减压烘干得80.3g 2-(2-硝基苯巯基)苯甲酸(即式(I)化合物),摩尔收率90%,纯度98.5%。

(2)将10.0g 2-(2-硝基苯巯基)苯甲酸,80g二氯甲烷加入2号三口瓶中,滴加8.3g二氯亚砜,保温40℃反应4-5h,旋干,油状物用50g二氯甲烷稀释,将7.6g N-[2-(2-羟乙氧基)乙基]哌嗪,9.2g三乙胺,50.0g二氯甲烷加入3号三口瓶中搅拌降温至0-5℃,向该体系滴加上述二氯甲烷稀释液,保温0-5℃反应3-4h分层,分别用10%碳酸钠和水洗涤有机层,旋干得13.63g哌嗪缩合物(即式(II)化合物),摩尔收率87%,纯度98.6%。

(3)将10g哌嗪缩合物(即式(II)化合物),150ml甲酸升温至85-90℃,加入12.94g铁粉,保温反应4-6h,TLC检测原料反应完全后过滤抽干旋干甲酸,加入50g二氯甲烷和50g水,用碳酸氢钠溶液调节pH至9,分层,水相每次用20g二氯甲烷萃取3次,合并有机层,旋干得8.2g喹硫平,摩尔收率92.0%,纯度99.8%。

(4)将8.0g喹硫平与1.2g富马酸在20g甲醇中成盐,烘干得8.47g半富马酸喹硫平成品,摩尔收率92.0%,纯度99.5%。

参考文献

[1] [中国发明] CN200910101785.0 一种富马酸喹硫平的制备工艺

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201610626589.5 一种半富马酸喹硫平的合成工艺