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135065-69-9/4-Boc-2-羟甲基吗啡啉的制备和应用

背景及概述[1]

4-Boc-2-羟甲基吗啡啉是一种医药中间体,可由4-Boc-2-羟甲基吗啡啉为原料,通过两步制备得到。有文献报道其可用于制备抑制Bcl-2抗凋亡蛋白活性的化合物。

4-Boc-2-羟甲基吗啡啉的制备和应用

制备[1]

步骤A:2-((苄氧基)甲基)吗啉

4-Boc-2-羟甲基吗啡啉的制备和应用

将2-氨基乙基硫酸酯(25.6g)加入40%的氢氧化钠水溶液(60mL)中,再加入2-((苄氧基)甲基)环氧乙烷(9mL)、甲醇(20mL)。反应液在50℃下搅拌1小时。然后补加40%的氢氧化钠水溶液(60mL),反应液在50℃下搅拌过夜。用盐酸中和,乙酸乙酯萃取,饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,除去溶剂,经柱层析纯化,用二氯甲烷/甲醇(30/1~3/1)洗脱,得到产品(5g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.25~7.36(m,5H),3.89~3.94(m,1H),3.69~3.81(m,2H),3.46~3.56(m,4H),2.83~2.87(m,1H),2.65~2.68(m,1H),2.19~2.25(m,1H),2.00~2.05(m,1H)。

步骤B:2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯

4-Boc-2-羟甲基吗啡啉的制备和应用

将2-((苄氧基)甲基)吗啉(1.0g)、碳酸钾(667mg)、二碳酸二叔丁酯(1.58g)加入二氯甲烷(10mL)中,在室温下搅拌过夜。将反应液倾入水中,用二氯甲烷萃取,饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩。残留物溶于甲醇(10mL),加入10%的钯碳(300mg),氢气(1atm)气氛下于40℃反应过夜。过滤后,真空除去溶剂,经柱层析纯化,以二氯甲烷/甲醇(60/1)洗脱,得产品(0.7g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.86~3.92(m,3H),3.66~3.69(m,1H),3.48~3.60(m,2H),2.73~2.97(m,2H),1.97(br,1H),1.46(s,9H)。

应用[1]

4-Boc-2-羟甲基吗啡啉可用于制备具有如下结构的化合物2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己基-1-烯基)甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-((4-(2-(二甲基胺)乙酰基)吗啉-2-基)甲基胺)-3-硝基苯磺酰基)苯甲酰胺。该类化合物是一种选择性抑制Bcl-2抗凋亡蛋白活性的化合物,其可用于治疗与抗凋亡Bcl-2蛋白表达相关的疾病。

4-Boc-2-羟甲基吗啡啉的制备和应用

参考文献

[1][中国发明]CN201710604198.8Bcl-2选择性抑制剂及其制备和用途