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135065-76-8 / N-叔丁氧羰基-(S)-2-吗啉甲醇的制备方法

背景及概述[1]

N-叔丁氧羰基-(S)-2-吗啉甲醇是一种手性N-取代-2-吗啉甲醇。手性N-取代-2-吗啉甲醇是合成许多药物的关键中间体,如indeloxazine, reboxetine,viloxazine等

N-叔丁氧羰基-(S)-2-吗啉甲醇的制备方法

制备[1-2]

报道一、

在0℃,向(S)-4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-甲酸(2.50g,10.8mmol)在THF(25mL)中 的溶液中滴加硼烷(1M,20mL),持续15min。加入后,将该反应混合物温热至室温并搅拌2小 时。在0℃,将该反应混合物用MeOH/AcOH(9:1,10mL)淬灭。然后将该混合物浓缩并将残余物 倾倒至35mL水和35mL EtOAc中。将有机层用饱和Na2CO3(30mL)水溶液洗涤,用Na2SO4干燥并 浓缩,得到N-叔丁氧羰基-(S)-2-吗啉甲醇(2.6g,100%),其为无色油。LCMS:118[M-100+H]+。tR=1.96分钟。1H NMR(300MHz,氯仿-d):δ3.84-3.91(m,3H),3.49-3.68(m,4H),2.70-2.97(m, 2H),2.03(t,1H),1.45(s,9H)。

报道二、

(1)R-1-氯-3-((2-羟乙基)氨基)-2-丙醇(R-II)的合成

将1公斤R-环氧氯丙烷、1公斤乙醇胺,5L无水乙醇加入到10L三口瓶中, 加热到50℃反应过夜,旋干溶剂,得产品R-1-氯-3-((2-羟乙基)氨基)-2-丙 醇(R-II)2公斤,收率100%。

(2)R-N-叔丁氧羰基-1-氯-3-((2-羟乙基)氨基)-2-丙醇(R-III)的合成

将2公斤R-1-氯-3-((2-羟乙基)氨基)-2-丙醇(R-II)溶于10L无水甲 醇中,加入二碳酸二叔丁酯1.78公斤,搅拌过夜,旋掉无水甲醇得产品R-N-叔 丁氧羰基-1-氯-3-((2-羟乙基)氨基)-2-丙醇(R-III)4.15公斤,收率100%。

(3) N-叔丁氧羰基-(S)-2-吗啉甲醇(I)的合成

50L反应釜中,将4.15公斤R-N-叔丁氧羰基-1-氯-3-((2-羟乙基)氨基) -2-丙醇(R-III)溶于20L无水乙醇,加入乙醇钠11.1公斤,搅拌2小时,浓缩 除掉乙醇,加入20L乙酸乙酯和20L水分层,水层再用2×10L乙酸乙酯萃取, 合并乙酸乙酯层,用5L饱和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得S-N- 叔丁氧羰基-2-吗啉甲醇(I)和R-N-叔丁氧羰基-6-羟基-1,4-氧代氮杂烷(IV) 混合物3公斤。混合物经【JOC2008,3662】报道的提纯方法提纯得N-叔丁氧羰基-(S)-2-吗啉甲醇(I)1.56公斤白色固体,收率44%。

产物表征数据如下:mp61~64℃;旋光+20.6(c0.2,CHCl3);1H NMR(399.76 MHz,CDCl3)δ1.43(s,9H),2.19(brs,1H),2.64-2.79(m,1H),2.82—2.99(m,1H), 3.42-3.60(m,3H),3.60-3.67(m,1H),3.73-3.94(m,3H)。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201580006361.X 化合物

[2] [中国发明] CN201410101240.0 一种制备手性N-取代-2-吗啉甲醇类化合物的方法