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139-33-3 / 依地酸二钠的药理作用

【背景及概述】[1][2]

依地酸二钠是常用的金属离子络合剂,被列为GRAS安全物质,收载于FDA《非活性成分指南》,英国也许可用于注射给药制剂。它能有效增强药物的稳定性,其原理为依地酸二钠可以与金属离子形成稳定的水溶性螯合物,能够防止自身的氧化,有利于提高药物在制备、存储和临床配制过程中的稳定性。由于注射剂的包材中含有金属离子,在长期放置过程中金属离子析出对于药物存在很大的质量风险,内包材中含有的钙、锌、钡、钾、镁、铁等成分迁移人药液发生氧化水解形成的产物会影响药液的澄明度,对于强碱性药物来说,该影响更加严重。

目前国内外规模化生产依地酸二钠的设备为一般的搪瓷反应釜,其成熟工艺的工序大致如下:即取乙二胺四乙酸与氢氧化钠或Na2CO3中和反应,再经浓缩、冷却、结晶、过滤、脱水、干燥、包装等工序获得成品,然而由于各反应物在反应过程中一次性添加,反应溶度不好控制,容易有副反应产生,成品率不高,纯度也受到影响,外观较次。故现有的这种生产依地酸二钠的工艺及设备有待改进。

【适应症】[3]

依地酸二钠主要用于血钙过高及洋地黄中毒引起的心律失常。亦用于钙过量沉着性疾病,如:冠状动脉硬化、周围血管病、骨病变钙化、钙沉着性关节炎、硬皮病及用于诊断甲状旁腺功能减退。

【规格】[4]

注射剂:5ml :1g。滴眼剂:0.4%。

【用法用量】[3]

静脉注射或静脉滴注,1~3g/次(儿童50mg/kg),用50%葡萄糖40ml稀释后缓慢静脉注射,或静脉滴注用10%葡萄糖500ml稀释后于1~3h滴完。3~6d为1个疗程,必要时隔7d重复。

【药理作用】[5]

本品与依地酸钠钙相似,是氨基多羧酸类金属络合剂,能与一些金属离子结合形成稳定的可溶性络合物,由尿排出。能与二价、三价金属离子结合成络合物,当pH>6.5时与钙离子结合,可降低细胞外液游离钙浓度,1 g本品可结合体内钙120 mg。以减少血钙浓度,从而降低心肌的应激性,延长心肌不应期。

【不良反应】[3]

偶尔有恶心、呕吐、腹痛; 血钙下降过快引起肌肉震颤、抽搐。

【注意事项】[3]

(1) 应给低钙饮食。

(2) 定期查血、尿钙含量。

(3) 血友病、血液凝固性降低、低血钙及有肝肾疾病者忌用。

(4) 静脉注射过快,可引起心脏骤停。

【其他用途】[2]

依地酸二钠是强效螯合剂,防腐剂和抗氧化剂,因具有很高稳定常数,能与碱金属以外的绝大多数金属离子生成稳定的络合物,消除金属离子或由其引起的有害作用,抑制水煮食品的水混浊,防止食品氧化变色,从而起到抗氧化、护色、防腐的作用,使产品质量稳定,是极为广泛使用的护色剂、品质改良剂和抗氧化剂,防腐保鲜剂,广泛应用于水果、蔬菜制品、奶制品、饮料、肉制品、果脯、酱料的保鲜、护色,也应用于油脂、香精的抗氧化。

【制备】[2]

膜化学反应器制造依地酸二钠的方法,其包括如下步骤:

(1)先把一定量的去离子水投入到上述膜化学反应器内,然后液体氢氧化钠和乙二胺四乙酸按照1:3.5~3.7的质量比分4~10批交替投入到所述膜化学反应器内,即投入一批乙二胺四乙酸后再投入一批氢氧化钠,在最后一批氢氧化钠投入过程中,多次测试中和液pH值,根据pH值控制其余氢氧化钠的加料速度及加料量,当pH值达到4~4.5时停止投料;

(2)投料结束后,将该反应溶液在温度90~95℃的条件下保温30~40min,并控制反应溶液的pH值为4~4.5;进一步地,所述步骤(2)具体为:投料结束后,将该反应溶液在温度90~95℃的条件下保温30~40min,在保温期间每隔5~15min检测一次反应溶液的pH值,并根据pH值的变化向反应溶液中添加乙二胺四乙酸或氢氧化钠,调控反应溶液pH值为4~4.5。

(3)膜化学反应器反应结束后,依次经过压滤、结晶、脱水、干燥工序,获得依地酸二钠粉末。

【主要参考资料】

[1] 彭怡星, 贾元超. 依地酸二钠对注射用艾司奥美拉唑钠的影响[J]. 海峡药学, 2017, 29(1): 6-9.

[2] 李玉清.制造依地酸二钠的方法.CN201711389613.9,申请日2017-12-21

[3] 中毒防治大全

[4] 实用药物手册

[5] 临床实用药物手册