16015-71-7 / 1-(3-甲氧基苯基)哌嗪的制备和应用

背景及概述^[1]

1-(3-甲氧基苯基)哌嗪可用作医药合成中间体，可由N-BOC哌嗪盐酸盐为反应原料，与3-甲氧基溴苯反应制备中间体叔丁基-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸酯，进一步与三氟乙酸反应脱去保护基制备而得，可用于制备酰胺结构的GPR40激动剂化合物。

制备^[1]

1）叔丁基-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸酯的制备方法

将N-BOC哌嗪盐酸盐(1.2g，6.4mmol，2当量)溶于20mL二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(0.83g，6.4mmol，2当量)、3-甲氧基溴苯(3.2mmol)，70℃下反应4小时。加水稀释，加乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤三次，合并有机相，干燥，减压蒸除溶剂，柱层析得中间体叔丁基-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸酯(0.88g，无色油状物)，收率89.7％。

2）1-(3-甲氧基苯基)哌嗪的制备方法

将中间体叔丁基-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸酯(0.88g，2.88mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(0.43mL，5.76mmol，2当量)，常温反应过夜。蒸干得1-(3-甲氧基苯基)哌嗪。

应用^[1]

1-(3-甲氧基苯基)哌嗪可用于制备具有如下酰胺结构的GPR40激动剂化合物：

将5-((4-甲氧基-1-氧代己-4-炔-3-基)苯氧基)甲基)噻吩-2-甲酸(50mg，0.14mmol)用二甲基酰胺5mL溶解，加入二异丙基乙基胺(74μL，0.42mmol，3当量)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，165mg，0.42mmol，3当量)，常温反应5分钟，加入1-(3-甲氧基苯基)哌嗪(0.154mmol，1.1当量)，常温反应过夜。加水稀释，加乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤三次，合并有机相，干燥，减压蒸除溶剂，柱层析得中间体(40mg，淡黄色油状物)，收率55％。将中间体溶于甲醇3mL、水1mL中，加入氢氧化锂，常温反应过夜。减压蒸除溶剂，加水，盐酸调pH至3，加乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤三次，合并有机相，干燥，减压蒸除溶剂，得标题化合物(30mg，淡黄色固体)，收率77％。

参考文献

[1]]CN201710965178.3一类酰胺结构的GPR40激动剂化合物及其用途