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16800-67-2 / N,O-1,3-二乙酰基吲哚的制备和应用

背景及概述[1]

N,O-1,3-二乙酰基吲哚是一种有机中间体,可由邻氨基苯甲酸为原料通过两步反应制备得到。有文献报道其可用于制备11-β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂。

N,O-1,3-二乙酰基吲哚的制备和应用

制备[1]

2-[(羧甲基)氨基]苯甲酸(中间体-32)的合成:向装备有磁力搅拌器的500mL双颈RB烧瓶,向K2CO3(83g,602mmol)在水(140mL)中的搅拌溶液滴加邻氨基苯甲酸(20g,145mmol),接着在室温下于N2气氛下滴加氯乙酸(13.7g,145mmol)约30分钟。然后在90℃下加热反应物料16小时。反应物冷却至室温后,使用柠檬酸将反应物料pH调节至4-5。然后过滤固体物质并且在真空炉下在70℃下干燥12小时以产生呈淡褐色固体的中间体-32(23g)。

N,O-1,3-二乙酰基吲哚(中间体-33)的合成:向装备有磁力搅拌器的500mL双颈RB烧瓶,在0℃下于N2气氛下向三乙胺(170mL,1242mmol)和中间体-32(23g,117mmol)的搅拌溶液缓慢添加乙酸酐(110mL,1200mmol)。在室温下搅拌反应物料5小时并且在80℃下进一步加热16小时。然后使反应物冷却至0℃并且用乙酸乙酯(4×150mL)萃取。用盐水溶液洗涤有机层,在Na2SO4上干燥并浓缩。用己烷:EtOAc,通过硅胶柱洗脱纯化粗料以产生呈褐色固体的中间体-33(5.5g)。

应用[1]

N,O-1,3-二乙酰基吲哚可用于制备化合物2-(1H-吲哚-3-基氧基)-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮,该化合物是一种11-β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂。合成方法如下:

1-(3-羟基-1H-吲哚-1-基)乙酮(中间体-34)的合成:向装备有磁力搅拌器的50mL双颈RB烧瓶,添加乙醇和水。向溶剂中,添加N,O-1,3-二乙酰基吲哚(5g,23mmo1)、Na2SO3(11.6g,426mmol)的搅拌混合物。在80℃下加热反应混合物12小时。反应完成后(通过TLC监测反应),用水猝灭反应物料并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用饱和盐水溶液(15mL)洗涤有机层,在无水Na2SO4上干燥并浓缩。用己烷:EtOAc,通过硅胶柱洗脱纯化粗产物以产生呈粉红色固体的中间体-34(1.5g)。

2-氯-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(中间体-35)的合成:在0℃下向装备有磁力搅拌器,装有起始材料-4(0.7g,5mmol)、EDCI(1.17g,6.3mmol)和1-羟基苯并噻唑(0.762g,5.6mmol)于DCM中的反应混合物的50mL双颈RB烧瓶,添加三乙胺(1.3mL,9.9mmol),接着添加2-氯丙酸(0.543g,5mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物16小时。反应完成后(通过TLC监测反应),用水猝灭反应物料并且用DCM(3×25mL)萃取。用饱和盐水溶液(15mL)洗涤有机层,在无水Na2SO4上干燥并浓缩。用己烷:EtOAc,通过硅胶柱洗脱纯化粗产物以产生呈液体物质的中间体-35(0.5g)。

2-[(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)氧基]-1-(八氢喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(中间体-36)的合成:在0℃氮气气氛下向装备有磁力搅拌器的50mL双颈RB烧瓶,添加中间体-34(0.05g,0.28mmol)和DMSO(3ml)。向这其中添加叔丁醇钾(0.05g,0.46mmol)并且搅拌1小时,然后添加中间体-35(0.065g,0.28mmol)。在室温下搅拌所得混合物16小时。反应完成后(通过TLC监测反应),用水猝灭并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用饱和盐水溶液(10mL)洗涤有机层,在无水Na2SO4上干燥并浓缩以产生中间体-36(100mg)。

化合物(25)的合成:向中间体-36(0.1g,0.27mmol)于甲醇和水中的搅拌溶液,添加K2CO3(0.15g,1.0mmol),并且在室温下搅拌3小时。反应完成后(通过TLC监测反应),用水猝灭并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用饱和盐水溶液(15mL)洗涤有机层并浓缩。用己烷:EtOAc,通过硅胶柱洗脱纯化粗产物以产生呈粘性固体的化合物(25)(6mg)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.55-7.58(d,2H),7.19-7.22(d,1H),7.08-7.013(t,1H),6.98-7.02(t,1H),6.67-6.68(d,1H),4.75-4.85(m,1H),4.10-4.56(m,2H),2.52-2.96(m,1H),1.18-1.60(m,16H)。LC-MS(M+H)+=327.2;HPLC纯度:99.99%。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201280070441.8 作为11-β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂的环酰胺及其用途