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173676-59-0 / 依法韦仑中间体是什么

背景及概述【1】

依法韦仑(Elavirenz),化学名为(4S)一6一氯一4一(环丙乙炔)-4一(三氟甲基)一苯并一1,4一二氢噁唑-2一酮,是由美国Merck公司研制,是一种抵抗艾滋病毒的特效药物,属于非核普逆转录酶抑制物类别药物,主要用于甲类人体免疫性病毒(HIV type 1),于1999年2月由关国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,商品名Sustiva。环丙基乙炔(1)是合成依法韦仑的关键中间体,国内外现有的工艺主要有以环丙基甲基酮、环丙基甲基醛、5一氯一1一戊炔和其他含有炔基化合物为原料的合成方法。

依法韦仑(Efavirenz)是抗爱滋病毒感染的药品,它从不单独使用,而是与其他药物一起组成复合剂,在决定开始药物治疗时应当考虑以下因素:CD4读数、HIV病源体荷载(HIVviralload)、病人的诊治历史、抗药性及其个人意愿。2006年ACTG5142号试验的初始结果公布,该试验将依法韦仑与lopinavir相对照,依法韦仑被用于第一线治疗各种蛋白酶抑制体,ACTG5095号试验表明依法韦仑在维持CD4读数与HIV病源荷载具有潜力。

依法韦仑属于非核苷逆转录酶抑制物(NNRTI -- non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor)类别的抗逆转病毒(antiretrovirals)药物,基于核苷的RTI与非基于核苷的RTI均意图抑制同一个目标(target),即逆转录酶(reverse transcriptase enzyme)。这种酶是从RNA转录到DNA中,它对于病毒的繁殖极其重要。NNRTI与基于核苷的RTI的不同之处是,前者捆绑于NNRTI鞘体当中,后者捆绑于酶体的活性面。 依法韦仑对于乙类人体免疫性病毒(HIV type 2)无效。原因是:HIV-2鞘部的逆转基元(reverse transcriptase)结构不同。因此对NNRTI类药物具有其内在的抗药性。

由于所有的NNRTI都捆绑于同一个NNRTI鞘体当中,对于依法韦仑具有抗药性的病毒变种(viral strains)亦对其他NNRTI类药物(如:nevirapine和delavirdine)具有抗药性,当采用药物治疗之后最常见的病毒突变种型(mutation)为K103N型,这个突变种型通常也能在采用其他NNRTI类药物之后被观察到。副作用常伴随以下精神病理学症状:失眠症、混淆、错乱、记忆力丧失、情绪消沉等;也许还会出现皮疹、恶心、晕眩和头痛;依法韦仑有可能会导致新生婴儿缺陷,所以不得用于有怀孕机遇的妇女,对婴儿使用的安全性亦尚未得到证实;使用依法韦仑还有可能导致对大麻物质的尿检呈虚假的阳性。

应用

用作抗病毒药,非核苷类逆转录酶抑制剂。与其它病毒逆转录酶抑制剂联合使用,用于HIV-1感染病人的治疗。

制备【1】

从原料易得及成本考虑,口前使用的制备方法是以环丙基甲基酮为原料,在低温下与五氯化磷反应生成1,1一二氯一1一环丙基乙烷,再在碱的作用下得到环丙基乙炔,该反应副产物多,收率仅为34%-42%。文献方法采用环丙基甲醛为原料,与三氯醋酸、醋配、锌粉反应得到1一(2, 2一二氯乙烯基)环丙烷,1一(2, 2一二氯乙烯基)环丙烷在强碱条件下消除得到1,该反应收率有了较大提高,但反应中需要使用易燃易爆试剂甲基铿,不利于工业化生产。为简化1的合成工艺,降低其合成难度,提高收率,本文在文献基础上,优化了合成1的工艺,采用碳酸艳代替甲基铿试剂,并对碱的用量及反应条件进行了优化,即以环丙基甲基醛(2)为原料,与三氯醋酸、醋配、锌粉反应得到1一(2,2一二氯乙烯基)环丙烷(3) ,3在碳酸艳作用下反应合成1,总收率80%(合成路线见图1),其结构经 H NMR, C NMR确证。

依法韦仑中间体是什么

1、实验部分

1. 1主要仪器与试剂

实验试剂三氯醋酸(阿拉丁试剂),醋酸配(科仪试剂),其余所用的试剂均为分析纯或化学纯,Broker 400MHz型核磁共振仪(氖代氯仿为溶剂,TMS为内标)。

1.2实验步骤

1.2.1 3的合成

室温下,将环丙基甲基醛(30 g, 0.43 mol)、三氯乙酸(105g,0.64 mol)及DMF(300 mL)搅匀,然后分批加入三氯乙酸钠(119 g,0.64 mol),加完后,继续室温下反应5h,然后冷却至0一5℃,加入乙酸配(80.8 mL,0.86 mol),继续搅拌1h,加入乙酸400 mL稀释,然后在氮气保护下加入锌粉(56. 0 g, 0. 86mol ),反应升温至60℃反应1h,冷却至室温,加入水300 mL,用己烷500 mL萃取3次,合并有机相,用水500 mL洗涤1次,再用饱和氯化钠溶液500 mL洗涤1次,静置,分层,用无水硫酸镁干燥有机相,过滤、浓缩,再减压蒸馏得到产物3(52 g,88%)。

1.2.2 1的合成

在反应瓶中加入3 (20 g,146 mmol)、甲苯(20 mL)、碳酸艳(71.5 g,219 mmol),加热至110℃反应10 h,反应完毕后冷却至室温,加入冷水50 mL洗涤稀释,用正己烷50 mL萃取3次,合并有机相,用水50 mL洗涤1次,再用饱和氯化钠溶液50 mI洗涤1次,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液蒸馏得到产物环丙基乙炔8.5 g,90% ,H NMR 8 (CDC13) :0.65一0.75 (m,4H),1. 15一1.22(m,1H),1. 71(s,1H);C NMR 8(CDC13):0. 90,7. 95,63.3,87. 5。

主要参考文献

[1]吴高鑫,郑云峰,罗海荣.依法韦仑中间体的合成工艺优化[J].山东化工,2018,47(14):18-19.