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21947-32-0 / 叔丁氧羰酰基正亮氨酸二环己胺盐的应用

背景及概述[1]

叔丁氧羰酰基正亮氨酸二环己胺盐可用作医药合成中间体。如果吸入叔丁氧羰酰基正亮氨酸二环己胺盐,请将患者移到新鲜空气处;如果皮肤接触,应脱去污染的衣着,用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤,如有不适感,就医;如果眼晴接触,应分开眼睑,用流动清水或生理盐水冲洗,并立即就医;如果食入,立即漱口,禁止催吐,应立即就医。

应用[1]

叔丁氧羰酰基正亮氨酸二环己胺盐可用作医药合成中间体。如制备(Pic-Ser-Ala)2-Sub-(Nle-NH2)2,具体步骤为:将叔丁氧羰酰基正亮氨酸二环己胺盐(1.24g,3.0mM),HOBt(0.46g,3.0mM)和PyBOP(1.56g,3.0mM)一起溶解在10mlDMF中。加入DIEA(0.77ml,4.5mM)并将混合物搅拌10分钟。然后将活化的氨基酸装入手动摇动器中,该摇动器含有在5mlDMF中溶胀的1.61g(1.0mM)对甲基二苯甲基胺树脂。预先用5%DIEA的DMF(2x)处理树脂,并用DMF(3x)洗涤。将反应容器摇动1小时30分钟,此时Kaiser试验得到阴性结果。用DMF(2x),iPrOH/DCM(1/1)(2x)和DCM(2x)洗涤树脂,并用33%TFA的DCM溶液除去Boc基团。用DMF中的5%DIEA中和后,使用0.5mM(76.6mg)HOBt和0.5mM(78.6μl)DICC在DMF/DCM中将0.25mM(101.0mg)Boc-Sub与0.5mMNle-树脂偶联。48小时后,Kaiser试验略微阳性,并向树脂中加入另外的HOBt和DICC(各0.25mM)。72小时后,定量Kaiser试验得到93%的偶联产率。使用20%乙酸酐和5%DIEA的DMF封端未反应的氨基。重复正常的去保护,中和和偶联循环以偶联Boc-Ala,Boc-Ser(OBz)和Pic。使用在10mlDMF中的1.5mM氨基酸,PyBOP和HOBt,并且在加入2.25mMDIEA之前将氨基酸预活化10分钟,然后将混合物加入到树脂中。

使用Kaiser试验监测偶联的完成,并且在阳性测试结果的情况下重复偶联步骤。将0.5g所得树脂肽(总共1.34g)脱保护,并使用1.0ml苯甲醚和10mlHF在-5℃下裂解1小时。蒸发HF,用乙醚洗涤肽树脂混合物。用0.5%TFA的水溶液萃取肽,然后用冰醋酸萃取。冷冻干燥后,得到57.7mg粗肽。使用乙腈-水(0.1%TFA)缓冲系统,在C-18Vydac制备柱上纯化粗肽(22.6mg)。获得3.5mg纯肽。

主要参考资料

[1]WO1993013789HEMOREGULATORYPEPTIDES