261896-35-9 / 4，4-二甲基吡咯-3-羧酸的制备方法

背景及概述^[1]

4，4-二甲基吡咯-3-羧酸可用作医药合成中间体。

制备^[1]

4，4-二甲基吡咯-3-羧酸的制备如下：

(R1/R2=-CH3)

步骤1）N-苄基-N-（甲氧基甲基）三甲基甲硅烷基甲胺

将H-丁基锂（1.6M己烷溶液，34.85mL，55.76mmol）加入到在无水THF中的正苄基三甲基甲硅烷基甲胺（10g，55.76mmol）中（140）mL）并在-78℃和氮气氛下搅拌。45分钟后，加入甲氧基甲基氯（4.3mL，55.76mmol）的THF（6mL）溶液，然后再搅拌3小时。蒸发THF，将残余物溶于己烷中，用水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，减压下得到N-苄基-N-（甲氧基甲基）三甲基甲硅烷基甲胺。产量10克。

步骤2）：1-苄基-4-烷基吡咯烷-3-羧酸乙酯

向搅拌的α，β-不饱和羧酸乙酯（11.70mmol）的溶液中加入在0℃和N2下，向甲苯（20mL）中加入N-苄基-N-（甲氧基甲基）三甲基甲硅烷基甲胺（3.33g，14.10mmol）。20分钟后，在0℃下缓慢加入TFA（1M的CH2Cl2溶液，1.17mmol）溶液。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在22℃下再搅拌12小时。将反应用H2O淬灭，用CHCl3萃取，然后经MgSO4干燥。将溶剂蒸发至干，将油状残余物进行柱色谱（硅胶，己烷：乙醚=6：1），得到2a-2h，为无色油状物。1-苄基-4，4-二甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯（2b）。收益率为28％。

步骤3）：4，4-二甲基吡咯-3-羧酸

向1-苄基-4-烷基吡咯烷-3-羧酸乙酯4.42mmol）的乙醇（75mL）溶液中加入20％Pd/C（0.21g）并在50℃氢化。psi持续11个小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液，得到4-烷基吡咯烷-3-羧酸乙酯，为油状物。向原油中加入3NHCl（20mL）。将反应混合物回流12小时。减压蒸发溶剂后，将粗产物置于离子交换柱（Dowex50）中，用甲醇-乙醚重结晶，得到4，4-二甲基吡咯-3-羧酸，为白色固体。收率84％。熔点282-286℃；1HNMR（CD3OD）：δ1.11（s，3H，CH3），1.21（s，3H，CH3），2.59-2.63（m，1H，吡咯烷环），2.94（d，J=11.3Hz，1H，吡咯烷环），3.15（d，J=11.3Hz，1H，吡咯烷环），3.36-3.41（m，1H，吡咯烷环），3.53-3.58（m，1H，吡咯烷环）

主要参考资料

[1] (WO2000015611) BRANCHED ALKYL PYRROLIDINE-3-CARBOXYLIC ACIDS